Pokrok a vyhliadky: génová terapia na zvýšenie výkonnosti a vzhľadu génová terapia

Pokrok a vyhliadky: génová terapia na zvýšenie výkonnosti a vzhľadu génová terapia

Anonim

abstraktné

Zatiaľ čo cieľom lekárskych terapií je zvrátenie, zníženie alebo odstránenie chorôb, cieľom vylepšení je zlepšiť výkon alebo vzhľad nad normálnu úroveň. Rozdiel medzi týmito dvoma zásahmi nie je vždy jasný, pretože sa často vyskytujú ako kontinuum. Génová terapia sa zvyčajne zameriava na liečenie alebo prevenciu chorôb, ale táto technológia sa môže teoreticky použiť na zlepšenie. Niektoré zo stratégií na zlepšenie génovej terapie zahŕňajú zlepšenie výkonnosti zvýšením svalovej hmoty, vytrvalosti, pamäti a poznania a zlepšenie vzhľadu regulovaním rastu hmotnosti, výšky a vlasov. Okrem technických výziev, ktoré vedú k zvýšeniu bezpečnosti a účinnosti stratégií zlepšovania, predstavuje genetické vylepšenie významné etické / spoločenské otázky, ktoré je potrebné riešiť.

V krátkosti

pokrok

  • Liečebné stratégie sa používajú na zvýšenie výkonnosti a vzhľadu.

  • Génový prenos sa používa na zvýšenie vytrvalosti a svalovej sily.

  • Erytropoetín je kľúčovým regulátorom produkcie erytrocytov.

  • Vaskulárny endotelový rastový faktor podporuje tvorbu krvných ciev.

  • Inzulínový rastový faktor 1 zvyšuje svalovú silu.

  • Rastový hormón vedie k hromadeniu svalov.

  • Boli študované aj rôzne ďalšie kandidátne gény na zvýšenie svalovej sily.

  • Intrakraniálne dodávanie génov sa používa na zlepšenie pamäte a učenia sa.

  • Génová terapia poskytuje prostriedky na kontrolu rastu hmotnosti, výšky a rastu vlasov.

  • Modulácia expresie leptínu vedie k strate hmotnosti.

  • Rastový hormón a estrogén sú nevyhnutné na kontrolu výšky.

  • Vlasový folikul je cieľom modulácie rastu a farby vlasov.

  • Vývoj stratégií genetického zlepšovania si vyžaduje riešenie etických, spoločenských a bezpečnostných otázok.

vyhliadky

  • Vylepšenia sa v budúcnosti pravdepodobne stanú bežnejšími a prijateľnejšími.

  • Rastúci počet stratégií genetického zlepšenia sa bude skúmať na rôznych zvieracích modeloch.

  • Účinnosť a bezpečnosť technológií génovej terapie sa zlepší s cieľom vyvinúť klinicky použiteľné prístupy.

  • Vypracujú sa stratégie na odhaľovanie nezákonného použitia genetického vylepšenia, ako je napr. Doping génov.

  • Skôr, ako sa genetické vylepšenie stane skutočnosťou, bude nevyhnutné vyhodnotiť etické, spoločenské a regulačné otázky týkajúce sa genetického vylepšenia.

Liečebné stratégie sa používajú na zvýšenie výkonnosti a vzhľadu

Túžba zlepšiť fyzickú výkonnosť, mentálnu kapacitu a vzhľad je neoddeliteľnou ľudskou črtou. 1 V dôsledku toho spoločnosť kladie vysoké hodnoty na určité fyzické a duševné vlastnosti a vyhýba sa iným. 2 Jednotlivci s vysoko oceňovanými spoločenskými charakteristikami sú odmeňovaní pozíciou, úctou a finančným ziskom a často majú rôzne spoločenské výhody.

Pri tak vysokej hodnote kladenej na výkon a vzhľad nie je prekvapujúce, že spoločnosť prijíma rôzne stratégie na zlepšenie oboch. Napríklad použitie botulotoxínu typu A na zlepšenie tváre je najbežnejšou kozmetickou procedúrou, ktorá sa v súčasnosti v USA uskutočňuje. 3 Medzi ďalšie príklady všeobecne akceptovaných prístupov na zlepšenie vzhľadu patrí použitie liekov a transplantácia vlasových folikulov na stratu vlasov a chirurgické postupy na zvrátenie výskytu starnutia alebo nežiaduceho telesného tuku. 3, 4 Pitie kávy, najbežnejšia forma duševného zlepšenia, je v podstate systémom dodávania liečiva pre kofeín, rovnako ako fajčenie cigariet, ktoré dodáva nikotín do centrálneho nervového systému. 1

Napriek tomuto spoločnému prijatiu stratégií na zlepšenie fyzického a duševného zdravia spoločnosť upriamuje pozornosť na niektoré stratégie, buď preto, že sa zdá, že riziko je príliš vysoké na to, čo sa považuje za malý prínos, a / alebo stratégia ako taká nie je prijateľná. Napríklad erytropoetín (EPO) je prijateľný na liečenie chronickej anémie, ale nie je akceptovaný na zlepšenie vytrvalosti v športe. 5 Podobne je rastový hormón (GH) vhodnou liečbou pre krátku postavu kvôli nedostatku GH alebo Turnerovmu syndrómu, ale nie na použitie na zvýšenie alebo posilnenie zo sociálnych, estetických alebo atletických dôvodov. Úlohou je vymedziť hranicu medzi „chorobou“ a „zlepšením“, čo je problém, ktorý je často ťažké vyriešiť. Pre mnohých etikov sú genetické terapie veľmi dôležité, pretože predstavujú klzký etický svah, ktorý končí prijatím zárodočných terapií. 4, 7, 8

Génová terapia bola pôvodne navrhnutá tak, aby kompenzovala a / alebo liečila genetické alebo získané choroby, ako je cystická fibróza, poruchy krvácania, svalové dystrofie a rakovina 9, ale génová terapia sa môže použiť aj na neterapeutické účely ako podporný zásah. 1, 4 V súvislosti s tým, že génová terapia je v podstate dodávacím systémom pre proteíny, je pochopiteľné, že technológia génovej terapie vyvoláva obavy, pokiaľ ide o jej použitie ako „podpornej terapie“. V tomto prehľade sa zameriavame na nedávny pokrok v tejto oblasti a najprv diskutujeme príklady génovej terapie, ktorá sa môže použiť na zvýšenie výkonu, ako je zvýšenie kapacity prenosu kyslíka a svalovej hmoty alebo zvýšenie pamäte a kognície (tabuľka 1 a 2). Potom preskúmame stratégie génovej terapie, ktoré sa môžu použiť na zlepšenie vzhľadu, napríklad na zlepšenie kontroly hmotnosti a rast vlasov (tabuľka 3). Nakoniec diskutujeme o etických a spoločenských, ako aj o bezpečnostných otázkach, ktoré sa podieľajú na zlepšovacích zásahoch.

Tabuľka v plnej veľkosti

Tabuľka v plnej veľkosti

Tabuľka v plnej veľkosti

Génový prenos sa používa na zvýšenie vytrvalosti a svalovej sily

Svetová antidopingová agentúra definuje gén a bunky doping ako „neterapeutické použitie génov, buniek a genetických prvkov na zvýšenie športovej výkonnosti“. 48 Génový doping je obzvlášť náročný z dôvodu obmedzení metód detekcie, pretože produkty prenesených a endogénnych génov sú takmer identické. 5, 49, 50, 51, 52, 53, 54 Oblasti zapojené do génového dopingu zahŕňajú zvýšenie vytrvalosti a svalovej sily (tabuľka 1).

Erytropoetín je kľúčovým regulátorom produkcie erytrocytov

EPO je kyslý glykoproteínový hormón produkovaný obličkami s molekulovou hmotnosťou 34 kDa. 50, 51 Je kľúčovým regulátorom produkcie erytrocytov s hlavnými funkciami pri podpore diferenciácie erytroidov a pri zahájení syntézy hemoglobínu. 55 Terapeuticky sa EPO používa na liečbu pacientov so závažnou anémiou, ako sú pacienti so zlyhaním obličiek, ktorí podstupujú chemoterapiu alebo majú dedičné hemoglobínové defekty. 55 Ako sa v médiách často uvádza v súvislosti s vytrvalostnými cyklistickými pretekmi, proteín EPO sa vo veľkej miere používa na zvýšenie výkonnosti. 5, 49, 50, 51, 52, 53, 54 Príkladom prirodzeného zvýšenia fyzickej výkonnosti zvýšeným účinkom EPO je víťaz dvoch zlatých medailí pri behu na olympijských hrách v roku 1964, ktorí mali prirodzene sa vyskytujúcu aktiváciu mutácia v géne EPOR, čo vedie k zvýšeniu množstva erytrocytov, a teda k zvýšeniu výdrže. 5

Génový prenos s EPO je zameraný na dodanie ďalšej kópie génu EPO do tela, aby sa dosiahla stabilná expresia proteínu in vivo , a teda eliminuje časté injekcie a potrebu výroby rekombinantného proteínu, čo je príkladom jednej z hlavných výhod génovej terapie. 12 EPO génová terapia sa uskutočňovala na niekoľkých druhoch vrátane myší, potkanov a opíc pomocou systematického alebo miestneho dodania pomocou vektorov odvodených od adenovírusu, 13 adeno-asociovaného vírusu (AAV) 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16 alebo lentivirus, 17, 18 s použitím plazmidov samotných alebo s pomocnými dodávacími systémami 19, 20, 21 alebo transplantáciou buniek alebo tkanív transdukovaných génom EPO ex vivo . 22, 23, 24, 25 U experimentálnych zvierat, v závislosti od stratégie dodávania, génový prenos viedol k zvýšeným hladinám EPO a zvýšenému hematokritu (percento erytrocytov v krvi) počas dlhého časového obdobia, ktoré sa pohybovalo od 2 týždňov do 6 rokov. 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19, 20, 21, 22, 23, 24, 25 V štúdii u ľudí s pacientmi s chronickým zlyhaním obličiek sa dodávanie EPO uskutočňovalo transplantáciou autológnej dermálnej dermálnej terapie. tkanivo transdukované ex vivo adenovírusom kódujúcim EPO, čo vedie k zvýšenej expresii EPO a hladinám retikulocytov. Zvýšená expresia EPO a hematokrit u týchto pacientov trvala 14 dní. Zníženie hladín EPO bolo spojené s dermálnym infiltrátom cytotoxických T buniek a anti-EPO protilátky boli detegované 90 dní po implantácii.

Aj keď dosiahnutie stabilnej expresie je prospešné mnohými spôsobmi, nepriaznivé účinky môžu byť dôsledkom pretrvávajúcej nadmernej expresie EPO, čo vedie k nadmernej erytrocytóze a hepatickej, renálnej, neurónovej a svalovej degenerácii. Na zabránenie týchto účinkov sa zaviedla kontrolovaná génová expresia pomocou tetracyklínu alebo rapamycínom regulovaných AAV vektorov a plazmidov. 10, 12, 14, 16

Detekcia zneužitia EPO typicky zahŕňa priame farmakologické prístupy a nepriame markery erytropoézy. 51, 55 Zatiaľ čo ľudský rekombinantný proteín produkovaný v nehumánnych bunkách môže byť detekovaný na základe rozdielu v izoelektrických profiloch v dôsledku druhovo špecifických posttranslačných modifikácií, prostriedky na detekciu dopingu génu EPO sú obmedzené. Štúdia popisujúca detekciu EPO v sére izoelektrickým profilom po dodaní AAV kódujúceho EPO do kostrového svalu tvrdí, že genetické doping je možné zistiť aspoň v sére a je pravdepodobne spôsobená rozdielmi v posttranslačných modifikáciách závislých od typu bunky. 55

Vaskulárny endotelový rastový faktor podporuje tvorbu krvných ciev

Vaskulárny endoteliálny rastový faktor (VEGF) je homodimérny glykoproteín exprimovaný ako niekoľko izoforiem fungujúcich na podporu tvorby nových krvných ciev. 57 Keďže génová terapia VEGF preukázala na zvieracích modeloch priaznivé účinky na ischemickú chorobu srdca a ochorenie periférnych tepien 57, teoreticky by tiež mohla potenciovať prísun kyslíka a živín do svalov, srdca a iných tkanív u športovcov. 5 Ako príklad zvýšenia výkonnosti, myokardiálne dodanie adenovírusu nesúceho transgén izoformy 121 VEGF potkanom viedlo k významnému zvýšeniu tolerancie záťaže (obrázok 1). Okrem vektorov Ad a AAV kódujúcich VEGF bola demonštrovaná nadmerná expresia génu VEGF použitím transkripčného faktora viažuceho DNA so zinkovým prstom, ktorý zvyšuje expresiu všetkých izoforiem VEGF, čo vedie k zlepšeniu regenerácie svalov a neovaskularizácie. Uskutočnilo sa 58 klinických pokusov o génovú terapiu VEGF pre ochorenie periférnych ciev a koronárne ochorenie. 59 Hoci predklinické a klinické štúdie bezpečnosti boli sľubné, randomizované kontrolované štúdie nepreukázali klinicky relevantné pozitívne výsledky. 59

Image

Predĺžená tolerancia záťaže u potkanov po podaní intramyokardiálneho génu AdVEGF 121 . Potkany sa podávali intramyokardiálne s roztokom AdVEGF, AdNull alebo PBS ( n = 8 na skupinu). Dva týždne po ošetrení boli potkany cvičené na bežiacom páse podľa štandardizovaného protokolu a vyčerpanie bolo definované ako časový bod, v ktorom krysy udržiavali 10 pádov za minútu na elektrifikovanú mriežku na konci každej jazdnej dráhy. Dáta uvedené ako priemer ± se * P <0, 006. Pretlač so súhlasom Schalch a kol., J Thorac Cardiovasc Surg 2004; 127 : 535.

Obrázok v plnej veľkosti

Inzulínový rastový faktor 1 zvyšuje svalovú silu

Techniky na zvýšenie svalovej sily vychádzajú zo štúdií degeneratívnych svalových porúch, ako sú svalové dystrofie. 60, 61 Inzulínový rastový faktor 1 (IGF1) je 70-aminokyselinový polypeptid, ktorý je rozhodujúci pri regulácii rastu svalov a iných tkanív a sprostredkuje mnoho rastových účinkov GH. 62 Anabolické účinky IGF1 sú výsledkom stimulácie syntézy proteínov, proliferácie a diferenciácie svalových satelitných buniek, zatiaľ čo antikatabolické účinky zahŕňajú inhibíciu proteolýzy svalov a apoptózy. 26 IGF1 génová terapia intramuskulárnou injekciou AAV 27, 61 alebo elektroporáciou DNA 26 viedla k zvýšeniu svalovej hmoty a sily u myší a potkanov.

Rastový hormón vedie k hromadeniu svalov

GH je 191 aminokyselinový polypeptid fungujúci pri regulácii postnatálneho somatického rastu. 62 GH je kľúčovým regulátorom kaskády, ktorá vedie k hromadeniu svalov a redukcii tuku. 62 Okrem terapeutického použitia sa GH zneužíva aj na doping v športe. Rekombinantný GH proteín predstavuje problém v monitorovaní proti dopingu, pretože nie je ľahko detekovateľný v dôsledku obmedzenej glykozylácie, hoci sa môže detegovať na základe neprítomnosti zmesi variácií a fragmentov proteínu typického pre endogénny GH. 50 Aby sa predišlo častým injekciám a nákladnej liečbe použitím rekombinantného proteínu GH, vyvíja sa génová terapia pre liečbu GH. Rovnaká metodológia sa však môže použiť na doping génov. Princíp expresie GH sprostredkovanej AAV bol demonštrovaný dodaním génu myokardu, ktorý zlepšil srdcové funkcie a znížil patologickú remodeláciu po infarkte myokardu. 28

Boli študované aj rôzne ďalšie kandidátne gény na zvýšenie svalovej sily

Iné kandidátne molekuly na zvýšenie svalovej sily génovou terapiou zahŕňajú myostatín, receptor-δ aktivovaný proliferátorom peroxizómu (PPARδ) a koaktivátor-la a p (PGC-1a a p) aktivovaný receptorom y peroxizómovým proliferátorom. Myostatín patrí do nadrodiny signálnych cytokínov transformujúceho rastový faktor β. 63 Syntetizuje sa ako prekurzorový proteín s 375 aminokyselinami, ktorý sa ďalej spracúva na zrelý proteín s molekulovou hmotnosťou 26 kDa. Myostatín sa takmer výlučne exprimuje v bunkách kostrových svalov a pôsobí ako negatívny regulátor rastu svalov. Cielené prerušenie génu myostatínu u myší vedie k zdvojnásobeniu svalovej hmoty. 64 Podobne bolo hlásené, že strata funkcie mutácie u ľudského pacienta vedie k svalovej hypertrofii. 64 Medzi stratégie na potlačenie signalizácie myostatínu patrí neutralizácia protilátok proti myostatínu, blokovanie väzby myostatínu k jeho receptoru buď folistatínom, mutantnými proteínmi receptora aktivínu typu 2 alebo propanidom myostatínu, alebo umlčanie génu myostatínu pomocou RNAi. Tieto prístupy viedli k zosilneniu počtu a hrúbky svalových vlákien, čo viedlo k zvýšeniu hmoty kostrového svalstva alebo telesnej hmotnosti. 29, 65 Nedávno bola demonštrovaná stratégia génovej terapie na inhibíciu myostatínu pomocou AAV sprostredkovanej expresie mutovaného myostatín propeptidu na zvieracích modeloch svalových dystrofií, čo viedlo k zvýšeniu svalovej hmoty a absolútnej sily. 30

PPARδ hrá dôležitú úlohu pri adaptívnej reakcii kostrového svalu na zmeny prostredia reguláciou zloženia typu myofibru a riadením tvorby funkčných svalových vlákien typu I (oxidačné a únavovo odolné pomalé vlákna). 60, 66 Transgénne myši s cielenou expresiou aktivovanej formy PPAR5 vykazovali zvýšenú behovú kapacitu a vytrvalosť, ako aj odolnosť voči obezite. Zodpovedajúce výsledky sa získali u myší divého typu s agonistom PPAR5. Podobné účinky na zloženie myofibrov a vytrvalosť boli hlásené u transgénnych myší s nadmernou expresiou PGC-la a β. 60, 67 Je zaujímavé, že nedávno sa zistilo, že polymorfizmy génov PPAR5 sú spojené s kardiorespiračnou zdatnosťou a plazmovými lipidovými reakciami na vytrvalostný tréning u ľudí. 68

U pacientov postihnutých dedičnými svalovými dystrofiami boli vykonané klinické štúdie zamerané na zvýšenie svalovej sily. Intramuskulárne dodanie cDNA dystrofínu s plnou dĺžkou alebo AAV kódujúceho parciálny dystrofín alebo intravenózne dodanie antisense oligov, ktoré zavádzajú preskakovanie exónov nesúcich mutácie posunu rámcov v géne dystrofínu, viedli u týchto pacientov k slabej expresii dystrofínu vo svalových biopsiách. 59, 69

Intrakraniálne dodávanie génov sa používa na zlepšenie pamäte a učenia sa

Na zlepšenie duševného výkonu sa použili aj stratégie génovej terapie, ako sú pamäť a kognitívne funkcie (tabuľka 2). Glukokortikoidy vylučované nadobličkami počas stresu môžu zhoršiť získavanie a získavanie priestorovej pamäte a môžu buď zoslabiť alebo zlepšiť konsolidáciu. 31 Estrogén naopak zvyšuje výkon priestorovej pamäte a môže inhibovať škodlivé účinky glukokortikoidov. 70 Pri použití intracerebrálneho dodania vírusu 1 vírusu herpes simplex 1 kódujúceho chimérický receptor pre estrogén a glukokortikoidy sa pozorovalo zvýšenie priestorovej pamäte u samcov potkanov divokého typu. 31

Predpokladá sa, že učenie a pamäť sú kódované špecifickými obvodmi v kortikálnych oblastiach. 32 Teórie neurónovej siete predpovedajú, že aktivácia malej časti neurónov v okruhu môže aktivovať obvod, a teda zlepšiť učenie. To sa dosiahlo dodávaním proteínkinázy C sprostredkovaného vírusom herpes simplex 1 do postrhinálnej kôry u potkanov, čo malo za následok expresiu transgénu a zlepšenú rýchlosť učenia a presnosť rozlišovania vizuálnych objektov po dobu 2–4 týždňov. 32

Génová terapia poskytuje prostriedky na kontrolu rastu hmotnosti, výšky a rastu vlasov

Rovnako ako kozmetické operácie a nechirurgické prístupy na zlepšenie pokožky a mäkkého tkaniva a tvaru tela, stratégie génovej terapie poskytli prostriedky na zlepšenie vzhľadu. Hlavné oblasti zlepšenia génovou terapiou zahŕňajú reguláciu hmotnosti a vylepšenie pleti / vlasov (tabuľka 3).

Modulácia expresie leptínu vedie k strate hmotnosti

V súčasnosti dostupné prístupy na liečenie obezity sa vyznačujú zlou poddajnosťou, prechodnou účinnosťou a nežiadúcimi vedľajšími účinkami. 71 Existuje niekoľko génov, ktoré boli spojené s kontrolou hmotnosti a testované na terapeutický potenciál génovou terapiou, vrátane leptínu, 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 proopiomelanocortínu (POMC) 43, 44 45 a neurotrofický faktor odvodený od gliálnej bunkovej línie (GDNF). 46

Vzájomné pôsobenie faktorov stimulujúcich chuť k jedlu a faktorov znižujúcich chuť do jedla je rozhodujúce pre riadenie príjmu a výdaja energie. 71 Leptín, produkovaný tukovým tkanivom a hypotalamom, má kľúčovú úlohu pri obmedzovaní prejedania moduláciou interakcie medzi faktormi stimulujúcimi chuť k jedlu a faktormi inhibujúcimi chuť k jedlu a zvyšovaním tepelnej energie. 71 Naopak, opačný hormón ghrelín produkovaný žalúdkom a hypotalamom stimuluje chuť do jedla. Medzi mediátory zapojené do súhry patria POMC, neuropeptid Y, kyselina y-aminomaslová a peptid súvisiaci s agouti. Po počiatočných správach o použití adenovírusových vektorov na leptínovú génovú terapiu sa ukázalo, že podávanie AAV vedie k zvýšeným plazmatickým hladinám leptínu a k zníženiu telesnej hmotnosti po dlhšiu dobu. 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 Vo väčšine týchto štúdií sa potenciálnym pleiotropným účinkom leptínu na iné orgány, vrátane imunitného systému, kostí, krvných ciev, obličiek a pankreasu, obchádzalo obmedzenie AAV-sprostredkovaná expresia leptínu do mozgu pomocou intracerebroventrikulárnej cesty podania. 33, 34, 35, 36, 37, 38, 39, 40, 41, 42 AAV-sprostredkovaná expresia leptínu intracerebroventrikulárnym podaním inhibovala akumuláciu tuku a príjem potravy po dobu rovnajúcu sa dobe života hlodavca u obéznych a divokých myší. a tiež u prepubertálnych a dospelých potkanov divokého typu. 33

Ďalšími kandidátmi na kontrolu hmotnosti génovou terapiou sú POMC a GDNF. 71 POMC je prehormón melanokortínov, ktoré hrajú ústrednú úlohu v regulácii energetickej rovnováhy a metabolizmu glukózy. 71 AAV-sprostredkovaná expresia POMC dodaním do centrálneho nervového systému u potkanov viedla k poklesu telesnej hmotnosti a adipozity po dobu 40 dní. 43, 44 GDNF je neurotrofický faktor, ktorý podporuje prežitie a dozrievanie centrálnych dopaminergných neurónov a keď sa podáva do centrálneho nervového systému, spôsobuje úbytok hmotnosti pravdepodobne v dôsledku zvýšenej pohybovej aktivity. 46 AAV-sprostredkovaná expresia GDNF v hypotalame mladých a starých potkanov mala za následok stratu hmotnosti spojenú so zníženým príjmom potravy a zvýšeným energetickým výdajom. 46

Rastový hormón a estrogén sú nevyhnutné na kontrolu výšky

GH a estrogén sa terapeuticky používajú na reguláciu výšky. 6, 72 Rekombinantný ľudský GH sa používa na urýchlenie rastu a zvýšenie výšky pri liečbe krátkej postavy. 6 Medzi stavy schválené na terapiu GH patrí nedostatok GH, ako aj Turnerov syndróm, chronická renálna insuficiencia, malé pre gestačný vek, Prader-Williho syndróm alebo idiopatická krátka postava. Na rozdiel od toho je estrogén schválenou liečbou na potlačenie ďalšieho lineárneho rastu u pacientov s akromegáliou (zväčšenie končatín spôsobených nadmernou produkciou GH hypofýzou) alebo inými príčinami vysokého postavenia u dievčat. 72

V porovnaní s rekombinantným GH môžu alternatívne prístupy pomocou génovej terapie in vivo alebo ex vivo poskytnúť významné výhody pre terapiu GH odstránením potreby častých injekcií, znížením nákladov na liečbu a možným poskytnutím prístupu k dodaniu hormónov napodobňujúceho prirodzený proces. 73 Použitím stratégií zahŕňajúcich intravenózne alebo intramuskulárne dodanie adenovírusového vektora exprimujúceho GH sa u myší s deficitom GH preukázala korekcia rastového deficitu a zloženia tela, čo je príznakom korekcie fenotypu u trpasličích myší nárast telesnej hmotnosti. 73 Úspešná liečba hypofyzektomizovaných myší (model nedostatku GH) sa preukázala intravenóznym podaním plazmidovej DNA GH. 73

Vlasový folikul je cieľom modulácie rastu a farby vlasov

Tým, že je vlasový folikul ľahko prístupný na povrchu tela, je ideálnym cieľom pre génovú terapiu chorôb spojených s vlasovými folikulmi a na zvýšenie rastu vlasov. 74, 75, 76 Zameranie vlasového folikulu bolo preukázané dodaním komplexov lipozóm-DNA, 74, 75 plazmidom potiahnutých častíc zlata pomocou génovej pištole (héliový pulz 400 libier na štvorcový palec na urýchlenie zlata pokrytého plazmidmi) častice cez bunkové membrány) a expresiu transgénu sprostredkovanú adenovírusom. 47 V správe z roku 2004 Yang et al. , zmena farby vlasov v dôsledku depigmentácie kože u potkanov bola dosiahnutá dodaním signálneho proteínu cDNA agouti do kože pomocou metódy génovej pištole. Zmena depigmentácie bola najvýznamnejšia v deň 14 a postupne sa znižovala do 28. dňa. Zrýchlený rast vlasov v dôsledku aktivácie cyklovania vlasových folikulov bol demonštrovaný intradermálnym podaním adenovírusu kódujúceho Sonic hedgehog (Shh), vývojového morfogénu a adenovírusu - sprostredkovaná dodávka Shh bola úspešne použitá na liečenie alopecie vyvolanej chemoterapiou u myší. Väčšia účinnosť sa pozorovala, keď sa adenovírus použil na dodanie modifikovanej formy Shh, ktorá nemá cholesterol, čo vedie k rozšíreniu rozsahu jej difúzie (obrázok 2). 47 Dôkaz princípu génovej terapie zameranej na kožu u ľudí sa preukázal u pacienta s junkčnou epidermolytickou bulózou, pľuzgierikom spôsobeným mutovaným génom laminínu 5. 77, 78 Ex vivo retrovírusová transdukcia keratinocytov pacienta s laminínom 5 nasledovaná transplantáciou viedla k normálnym hladinám laminínu 5 a korekcii fenotypu kože v štepe po dobu 1 roka. 77, 78

Image

Indukcia rastu vlasov pomocou Sonic hedgehog (Shh) s intradermálnym podávaním adenovírusového vektora kódujúceho rozpustnú formu Shh (AdShhN) Lou et al. 47 AdNull alebo AdShhN sa podávalo do chrbtovej kože myší C57BL / 6. Preexistické chrbtové vlasy sa zafarbili do blondínky a nový rast vlasov (v čiernej farbe) sa vyhodnotil 14 dní po podaní vektora. ( a ) AdNull a ( b ) AdShhN. Pretlač so súhlasom.

Obrázok v plnej veľkosti

Vývoj stratégií genetického zlepšovania si vyžaduje riešenie etických, spoločenských a bezpečnostných otázok

Použitie génovej terapie ako podpornej terapie zahŕňa mnoho etických otázok týkajúcich sa cieľa aj spôsobu liečby. Patria sem obavy týkajúce sa úpravy ľudského genómu, rozdielu medzi terapiou a zlepšením, možné etické obavy súvisiace so samotným vylepšením a riziká spojené s uskutočňovaním liečby génovou terapiou v praxi. 4, 7, 8

Vzhľadom na potenciál dosiahnuť zlepšenie jednotlivca prostredníctvom modifikácie somatických buniek pomocou génovej terapie existuje obava, že vylepšovacie technológie používané na genetickú modifikáciu somatických buniek budú zámerne aplikované na zárodočné bunky, 4, 8, čo vedie k zrýchleniu zmien v ľudská evolúcia. Druhá obava sa týka rozlíšenia medzi terapiou a vylepšením. Kým terapie sú zamerané na obnovenie normálnych funkcií, vylepšenia zlepšujú funkciu nad normálnu úroveň. Súčasné liečby však zmenili to, čo sa považuje za normálne, napríklad tým, že sa zvýšila životnosť. 79, 80. Terapie a vylepšenia sa navyše často vyskytujú ako kontinuum a rozdiel medzi týmito dvoma intervenciami nie je vždy jasný. Napokon zlepšenia, ktoré vytvárajú nerovnosť medzi ľuďmi, sa týkajú eticky. Jedným zrejmým príkladom je, keď športovci, ktorí používajú doping, súťažia s tými, ktorí ho nemajú. Vylepšenia môžu tiež spôsobiť nerovnosť na ekonomickom základe, ak sú zásahy nákladné, a preto nie sú k dispozícii pre znevýhodnené skupiny alebo spoločnosti. Ako v prípade akejkoľvek inej technológie, spoločnosť bude v konečnom dôsledku zodpovedná za rozhodovanie o tom, ako a kde sa technológia použije.

Pretože s génovou terapiou sú spojené riziká, riziká a prínosy sú veľmi dôležité v súvislosti s vylepšenou génovou terapiou. Všetky nové liečby predstavujú určitý stupeň rizika a génová terapia môže vyvolať ďalšie riziká v dôsledku spôsobu dodávania, často s použitím vírusových vektorov. Ďalšie riziká pri liečbe génovou terapiou súvisia so skutočnosťou, že liek (transgén) a nosič (vektor) majú nezávislé toxické účinky. Toxicita nosiča môže zahŕňať zápalové alebo hematologické reakcie, zatiaľ čo toxicita liečiva môže zahŕňať nevhodnú farmakokinetiku, inzerčnú mutagenézu a imunologické odpovede. Jedným z hlavných cieľov ďalšieho výskumu v oblasti génovej terapie bude minimalizovať tieto riziká v prospech výhod. Zdá sa, že v súčasnosti riziká génovej terapie prevažujú nad výhodami, keď sa terapia používa na liečbu choroby. Regulačné agentúry môžu stanoviť iný štandard, ak je cieľom zlepšenie a nie terapia.

vyhliadky

Vylepšenia sa v budúcnosti pravdepodobne stanú bežnejšími a prijateľnejšími. Už existuje niekoľko príkladov stratégií génovej terapie, ktoré sa uplatňujú nielen na liečenie chorôb, ale aj na zvýšenie výkonnosti a vzhľadu. Rastúci počet stratégií genetického zlepšenia sa bude skúmať na rôznych zvieracích modeloch. Súčasne sa zlepší účinnosť a bezpečnosť technológií génovej terapie s cieľom vyvinúť klinicky použiteľné stratégie. Štúdie klinickej génovej terapie na liečenie chorôb budú predchádzať pokusom o genetické zlepšenie u ľudí. Okrem toho sa vypracujú stratégie na odhaľovanie nezákonného použitia genetického vylepšenia, ako je napr. Génový doping. Skôr, ako sa genetické vylepšenie stane skutočnosťou, bude nevyhnutné vyhodnotiť etické, spoločenské a regulačné otázky týkajúce sa genetického vylepšenia.

závery

Túžba zlepšiť výkon a vzhľad je vrodenou ľudskou črtou, pretože tieto vlastnosti sú v spoločnosti často vysoko hodnotené. Okrem niekoľkých konvenčných terapií, ktoré sú v súčasnosti schválené na zvýšenie výkonnosti a vzhľadu, sa zvyšuje počet štúdií, ktoré využívajú prístupy génovej terapie nielen na liečenie chorôb, ale aj na zvýšenie vytrvalosti, svalovej hmoty, pamäte, kontroly hmotnosti alebo kvality vlasov a pokožky., Kombinácia vyvíjajúcej sa technológie genetickej modifikácie a želania zlepšiť výkon a vzhľad predstavujú dôležité etické, spoločenské a regulačné problémy, ktoré je potrebné uznať, aby sa zachovali zásady bioetiky - autonómia, dobročinnosť, nezmysel a spravodlivosť - a ktoré je potrebné prekonať skôr. genetické vylepšenie sa môže stať skutočnosťou.