Prognostický význam nadmernej expresie c-met onkoproteínu u cholangiokarcinómu | britský časopis o rakovine

Prognostický význam nadmernej expresie c-met onkoproteínu u cholangiokarcinómu | britský časopis o rakovine

Anonim

predmety

  • Rakovina žlčovodu
  • Prognostické markery

Tento článok bol aktualizovaný

abstraktné

Pozadie:

Cholangiokarcinóm (CC) je vysoko zhubný karcinóm. Pokúsili sme sa objasniť prognostický význam nadmernej expresie c-Met a jej súvislosť s klinicko-patologickými faktormi u pacientov s CC.

Pacienti a metódy:

Sto jedenásť pacientov s intrahepatickým CC (IHCC) a 136 pacientov s extrahepatickým CC (EHCC), ktorí podstúpili liečebný chirurgický zákrok, bolo imunohistologicky rozdelených do skupín s nízkym obsahom c-Met a c-Met. Medzi skupinami sa porovnávali klinicko-patologické faktory a výsledky. Expresia c-Met a receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR) sa skúmala aj v 10 bunkových líniách CC.

výsledky:

Pozitivita c-Met bola 45, 0% v IHCC a 68, 4% v EHCC; Vysoká expresia c-Met bola preukázaná v 11, 7% IHCC a 16, 2% EHCC. Vysoká expresia c-Met významne korelovala s 5-ročnou mierou prežitia pre CC celkovo ( P = 0, 0046) a pre IHCC ( P = 0, 0013), histopatologickú klasifikáciu v EHCC a pre nadmernú expresiu EGFR v IHCC aj EHCC. Koexpresia a koaktivácia c-Met a EGFR sa tiež pozorovali v bunkových líniách CC. Multivariačná analýza odhalila, že vysoká expresia c-Met bola nezávislým prediktorom zlého celkového prežitia bez ochorenia u pacientov s IHCC.

záver:

Nadmerná expresia c-Met je spojená s expresiou EGFR a je zlým prognostickým faktorom pri CC.

Hlavné

Cholangiokarcinóm (CC) je vysoko zhubný invazívny karcinóm vznikajúci malígnou transformáciou cholangiocytov. Epidemiologické štúdie preukázali, že incidencia a úmrtnosť na túto chorobu, najmä na intrahepatálnu CC (IHCC), sa celosvetovo zvyšuje (Mouzas a kol., 2002; Okuda a kol., 2002; Blechacz a Gores, 2008; Hezel a Zhu, 2008). ; Yachimski a Pratt, 2008; Aljiffry a kol., 2009).

Je ťažké diagnostikovať CC v počiatočnom štádiu z dôvodu nedostatku klinických symptómov v tomto bode a väčšina pacientov má pri klinickej prezentácii neresekovateľné ochorenie. Chirurgická resekcia je jedinou liečebnou liečbou, ale medzi pacientmi, ktorí ju dostávajú, je miera recidívy vysoká (Hezel a Zhu, 2008). K dnešnému dňu žiadna randomizovaná štúdia nepreukázala žiadny jasný prínos prežitia špecifického chemoterapeutického režimu pre prípady neresekovateľného a opakovaného CC (Aljiffry et al, 2009). Existujúce údaje z fázy II a novšia metaanalýza naznačujú, že režimy platiny na báze gemcitabínu a gemcitabínu ponúkajú miernu výhodu v porovnaní s inými režimami (Hezel a Zhu, 2008).

Nedávno bola navrhnutá nová liečebná stratégia pre CC na základe lepšieho pochopenia molekulárnych mechanizmov karcinogenézy: navrhuje sa, aby receptorové tyrozínkinázy (RTK), ako je receptor epidermálneho rastového faktora (EGFR), vaskulárny epiteliálny rast faktor (VEGF) a c-Met sú sľubnými cieľmi pri liečbe CC (Socoteanu a kol., 2008; Yoshikawa a kol., 2008). V predchádzajúcej správe sme naznačili, že EGFR a VEGF by mohli byť sľubnými molekulami pre cielenú terapiu CC (Yoshikawa a kol., 2008, 2009).

c-Met, tiež známy ako rozptylový faktor, je vysokoafinitný receptor pre hepatocytový rastový faktor (HGF). Aktivácia signalizácie HGF-c-Met iniciuje bunkovú inváziu a spúšťa metastázy priamym zapojením angiogenézy nádoru (Zhang et al, 2003). Po naviazaní ligandu c-Met aktivuje viac downstream signálnych transdukčných dráh, vrátane kaskády proteínovej kinázy aktivovanej Grb2-Ras-mitogénom (MAPK), fosfatidylinozitol-3 kinázovej (PI3K) dráhy a signálneho transduktora a aktivátora transkripcie (STAT) ) (Weidner a kol., 1993; Furge a kol., 2000). Medzi partnerov c-Met patria integrín a6p4, CD44, plexín B, Fas a ďalšie RTK, ako sú RON, EGFR a ErbB2 (Gentile et al, 2008).

O c-Met a EGFR sa predpokladá, že zostavujú onkogénne signalizačné siete. Amplifikovaný c-Met aktivuje členov rodiny EGFR a naopak, mutovaný alebo amplifikovaný EGFR aktivuje c-Met in vitro (Guo et al, 2008). EGFR sa často koexpresuje s c-Met v bunkových líniách nádorov pľúc, hlavy a krku, prsníka, hrubého čreva a mozgu (Reznik et al, 2008).

Zvýšená expresia proteínu c-Met bola opísaná v rôznych solídnych nádoroch, ako je rakovina prsníka (Garcia a kol., 2007; Eder a kol., 2009), adenokarcinóm pažeráka (Herrera a kol., 2005), rakovina žalúdka (Drebber a kol., 2008). ; Ji a kol., 2008), rakovina hrubého čreva (Liu a kol., 1992), rakovina pľúc (Lutterbach a kol., 2007; Nakamura a kol., 2007), rakovina vaječníkov (Sawada a kol., 2007), nádor na mozgu (Kong a kol., 2009), hepatocelulárny karcinóm (Boix a kol., 1994; Suzuki a kol., 1994) a karcinóm žlčových ciest (Terada a kol., 1998; Hida a kol., 1999; Aishima a kol., 2002; Nakazawa a kol., 2005). Nedávno sa navrhlo, že c-Met by mohol byť sľubným cieľom liečby CC (Socoteanu a kol., 2008). Zatiaľ však žiadna štúdia nepreukázala svoj prognostický význam pri CC.

Na lepšie pochopenie klinického významu c-Met pri CC je primárnym cieľom tejto štúdie objasniť frekvenciu nadmernej expresie c-Met. Po tejto analýze je druhým cieľom tejto štúdie analyzovať jej súvislosť s klinicko-patologickými faktormi spolu s molekulárnymi údajmi (expresia EGFR, HER2 a VEGF) v najväčšej kohorte (111 prípadov IHCC a 136 prípadov extrahepatickej CC ( EHCC)) chirurgických vzoriek CC. Preskúmali sme tiež expresiu c-Met a EGFR v bunkových líniách CC.

Pacienti a metódy

pacienti

V tejto štúdii bolo vyšetrených celkom 247 pacientov s CC. Pacienti boli od februára 1990 do júla 2005 podrobení chirurgickému zákroku a boli histologicky diagnostikovaní ako pacienti s adenokarcinómom žlčových ciest, s výnimkou rakoviny žlčníka a ampulky z Vateru v nemocnici National Cancer Center Hospital v Tokiu. Pacienti, ktorí mali iné malignity alebo ktorí mali iné malignity zomrel do štyroch týždňov po vylúčení chirurgického zákroku. Klinické a patologické údaje sa získali z lekárskych záznamov pacientov. Na preskúmanie korelácie c-Met s inými RTK (EGFR, HER2 alebo VEGF) sa skúmali kvalifikované prípady vrátane predchádzajúcich údajov o nadmernej expresii týchto molekúl (Yoshikawa a kol., 2008).

Do skúmaných pacientov bolo zahrnutých 168 mužov a 79 žien vo veku od 33 do 82 rokov (v priemere 65 rokov), ktorí boli pozorovaní v období od 1, 4 do 204, 5 mesiaca (v priemere 29, 8 mesiaca). Prípady boli rozdelené do dvoch skupín, IHCC a EHCC, v súlade s TNM klasifikáciou zhubných nádorov (Sobin a Wittekind, 2002) definovanou Úniou pre medzinárodnú kontrolu rakoviny (UICC) a histologickou klasifikáciou nádorov Svetovej zdravotníckej organizácie (Hamilton). a Altonen, 2000). Vyskytlo sa 111 prípadov IHCC a 136 prípadov EHCC. V tejto štúdii sa kombinovaný periférny EHCC a distálny EHCC kombinujú ako EHCC, pretože je ťažké kategorizovať EHCC na základe pôvodu cystického kanála. Recidíva nádoru bola definovaná ako rast nádoru na akomkoľvek mieste tela po operácii, ktorá bola diagnostikovaná klinicky, rádiologicky alebo patologicky, ale hlavne počítačovou tomografiou a ultrasonografiou. Na analýzu bola použitá iba smrť nádoru. Protokol o výskume bol schválený Etickou komisiou Národného centra pre rakovinu v Tokiu v Japonsku. Všetci pacienti dali písomný informovaný súhlas na zahrnutie do tejto štúdie.

imunohistochémia

Imunohistochémia (IHC) sa uskutočňovala na 247 tkanivových rezoch fixovaných vo formalíne a parafíne. Imunohistochemické farbenie na c-Met sa uskutočňovalo použitím metódy na báze polyméru (Envision + Dual link-system-HRP (Dako, Glostrup, Dánsko)). Sériové rezy (4 μm hrubé) narezané z reprezentatívnych parafínových rezov zo sériových tkanív sa pripravili na silikónom potiahnutých podložných sklíčkach na vyhodnotenie IHC. Na vyhodnotenie IHC sa vybrali rezy cez maximálny priemer nádoru. Rezy sa deparafinizovali v xyléne a rehydratovali sa pomocou odstupňovaných koncentrácií etanolu (50 - 100%). Aktivita endogénnej peroxidázy bola blokovaná inkubáciou v 0, 3% roztoku peroxidu vodíka počas 30 minút. Antigény boli získané zahrievaním v tlakovom hrnci pri 121 ° C počas 10 minút v 0, 01 M citrátovom tlmivom roztoku. Tkanivové rezy boli inkubované cez noc pri 4 ° C s anti-c-Met primárnou protilátkou (králičia polyklonálna; IBL, Gunma, Japonsko) v riedení 1: 50. Po premytí v PBS boli rezy ošetrené pomocou Envison + Dual link činidlo pri teplote miestnosti počas 30 minút. Ako chromogén sa použil 3, 3'-diaminobenzidín tetrahydrochlorid a tkanivové rezy sa kontrastne farbili hematoxylínom.

Intenzita imunoreaktivity c-Met bola definovaná ako: 0, úplná absencia membránového zafarbenia alebo membránového zafarbenia u menej ako 30% rakovinových buniek; 1+, slabé a čiastočné zafarbenie membrány najmenej u 30% rakovinových buniek; 2+, silné a úplné zafarbenie aspoň v 30% rakovinových buniek. Prípady boli na účely štatistickej analýzy rozdelené do dvoch skupín, c-Met low (0 alebo 1+) alebo c-Met high (2+). Rezy boli vyhodnotené tromi pozorovateľmi, MM, HO a TS, bez znalosti klinických údajov. HO a TS sú patológovia s osvedčením na palube. IHC EGFR a hodnotenie jeho expresie sa uskutočnili tak, ako sa už opísalo (Yoshikawa a kol., 2008).

Bunkové línie

Bunky NCC-CC1, NCC-CC3-1, NCC-CC3-2 a NCC-CC4 boli získané z ľudského IHCC a NCC-BD1 a NCC-BD2 z ľudského EHCC vo Výskumnom ústave národného onkologického centra (Ojima a kol., 2010). TKKK, HuCCT1, OZ, TGBC24TKB a MKN45 boli zakúpené od spoločnosti RIKEN Bio Resource Center alebo od japonskej zbierky výskumných biozariadení. TKKK, TGBC24TKB a HuCCT1 boli stanovené z IHCC a OZ z EHCC. MKN45 bola bunková línia rakoviny žalúdka, ktorá sa použila ako pozitívna kontrola kvôli svojej vysokej expresii c-Met a fosfo-Met (Smolen et al, 2006). Všetky bunkové línie boli odvodené od japonských pacientov. Pôvodne vytvorených šesť bunkových línií CC, HuCCT1 a MKN45 sa udržiavalo v RPMI s 10% hovädzieho séra. TGBC24TKB, TKKK a OZ sa udržiavali v Dulbeccovom modifikovanom Eaglovom médiu s 10% hovädzieho séra.

Western blotting

Subkonfluentné bunky sa lýzovali pri 4 ° C počas 30 minút s použitím lyzačného pufra obsahujúceho 10 mM Tris-HCI (pH 7, 5), 1% Triton X-100 a 150 mM NaCI s kompletným proteázovým inhibítorovým kokteilom (Roche, Basel, Švajčiarsko). ) a koktail inhibítora fosfátu (Nacalai Tesque, Kyoto, Japonsko). Koncentrácia proteínu bola stanovená pomocou súpravy na testovanie proteínov Bio-Rad (Bio-Rad Laboratories, Hercules, CA, USA). Lyzáty (5 ug proteínu na jamku) sa separovali pomocou SDS-PAGE, potom sa preniesli na polyvinylidén difluoridové membrány (Millipore, Billerica, MA, USA). Membrány boli blokované 5% odstredeným mliekom v PBS počas 30 minút a potom sondované nasledujúcimi primárnymi protilátkami: anti-c-Met (králičia polyklonálna; IBL; 1: 1000), anti-fosfo-Met (pY1234 / 1235, králik) monoklonálne, klon D26; Cell Signaling Technology, Danvers, MA, USA; 1: 1000), anti-EGFR (myšací monoklonál, klon 31G7; Zymed, South San Francisco, CA, USA; 1: 1000) a anti-fosfo-EGFR (pY1173, králičie monoklonálne klony 53A5; Cell Signaling Technology) pri 4 ° C cez noc. Po premytí PBS-Tween 20 (0, 5%) sa membrány znova blokovali a potom sa inkubovali pri teplote miestnosti 1 h s kozou anti-myšou alebo anti-králičou protilátkou konjugovanou s chrenovou peroxidázou v riedení 1: 1000. tri premytia, prúžky sa vizualizovali pomocou ECL Western Blotting Detection Reagents (GE Healthcare UK Ltd, Buckinghamshire, Anglicko). Anti- P- aktín (myšací monoklonálny; klon AC-15, Sigma, St. Louis, MO, USA) sa použil ako kontrola plnenia.

štatistika

Korelácie medzi výsledkami IHC a klinicko-patologickými faktormi boli stanovené Fisherovým exaktným testom pravdepodobnosti, s výnimkou histopatologickej klasifikácie, ktorá bola analyzovaná pomocou χ 2- testu. Kumulatívne miery prežitia a krivky prežitia boli vypočítané Kaplan-Meierovou metódou a bol vykonaný log-rank test na porovnanie kriviek prežitia medzi skupinami s nízkymi a vysokými hodnotami, ktoré boli stanovené hladinou expresie c-Met. Na odhad pomeru rizika a 95% intervalu spoľahlivosti každého výsledku (smrť nádoru a recidíva) sa použil model Coxových proporcionálnych rizík. Viacrozmerná analýza sa vykonala pre faktory vybrané ako rizikové faktory pomocou univariačnej analýzy, s výnimkou štádia UICC pT a UICC, ktoré sa skladajú z iných faktorov. Korelácie medzi intenzitou c-Met a intenzitou EGFR v IHC alebo Western blot boli stanovené Spearmanovou hodnostnou koreláciou. Štatistická analýza sa uskutočnila pomocou štatistického softvérového balíka Statview 5.0 (Abacus Concepts, Berkeley, CA, USA). Hladina významnosti bola stanovená na P <0, 05.

výsledok

Imunohistochemická analýza c-Met vo vzorkách ľudských CC

Farbenie c-Met bolo lokalizované tak v bunkovej membráne, ako aj v cytoplazme CC buniek (obrázok 1). Silné imunofarbenie na c-Met bolo zjavné na luminálnom bunkovom povrchu neoplastických žliaz a kanálikov adenokarcinómu. Pozitívne farbenie na c-Met bolo preukázané v 143 (57, 9%, 95% CI: 51, 7–64, 1) z 247 prípadov CC celkovo, 50 (45, 0%, 95% CI: 35, 7–54, 3) zo 111 prípadov IHCC, a 93 (68, 4%, 95% CI: 60, 6–76, 2) zo 136 prípadov EHCC; vysoká expresia c-Met (2+) bola preukázaná v 35 (14, 2%, 95% CI: 9, 8–18, 6) z 247 prípadov CC celkovo, 13 (11, 7%, 95% CI: 5, 7–17, 7) zo 111 prípadov IHCC a 22 (16, 2%, 95% CI: 10, 0 - 22, 4) zo 136 prípadov EHCC. Pri porovnaní s farbením EGFR sme občas pozorovali koexpresiu c-Met a EGFR (obrázok 2).

Image

Expresia c-Met v primárnych prípadoch CC. ( A ) Expresia c-MET sa detegovala výlučne v nádorových bunkách (T), ale nie v nerakovinovom epiteli žlčových ciest (N). ( B - D ) Reprezentatívne obrázky IHC s vyšším zväčšením expresie c-Met (skóre expresie je 2+ ( B ), 1+ ( C ) a 0 ( D )). c-MET je lokalizovaný v bunkovej membráne aj v cytoplazme CC buniek. Mierka stupnice označuje 1, 0 mm ( A ) a 200 μm ( B - D ).

Obrázok v plnej veľkosti

Image

Reprezentatívny prípad ukazujúci koexpresiu c-Met ( A ) a EGFR ( B ) v susedných častiach toho istého nádoru. Mierka stupnice označuje 200 μm .

Obrázok v plnej veľkosti

Expresia c-Met a EGFR v bunkových líniách CC

Expresia c-Met, fosfo-Met, EGFR a fosfo-EGFR v desiatich bunkách CC a jednej rakovinovej bunke žalúdka bola stanovená pomocou Western blotov (obrázok 3). Expresia c-Met sa pozorovala v deviatich CC bunkách. Koexpresia c-Met a EGFR bola zistená u 8 z nich (okrem NCC-CC3-1). Prominentná fosforylácia c-Met sa detegovala v piatich bunkových líniách (HuCCT1, OZ, NCC-BD2, TGBC24TKB a NCC-BD1) a simultánna aktivácia c-Met a EGFR sa pozorovala v siedmich bunkových líniách vrátane týchto piatich.

Image

Imunoblotová analýza c-Met, fosforylovaného Met pY1234 / 1235), EGFR a fosforylovaného EGFR (pY1173) v bunkových líniách CC. Bunka MKN45 (ľudská bunka rakoviny žalúdka) je pozitívnou kontrolou expresie c-Met a fosforylovaného Met (Smolen et al , 2006). P- aktín je kontrola plnenia.

Obrázok v plnej veľkosti

Korelácie medzi c-Met a klinicko-patologickými faktormi

Hodnotili sa vzťahy medzi expresiou c-Met a klinicko-patologickými faktormi IHCC a EHCC a sú uvedené v tabuľkách 1 a 2. Zvýšená expresia c-Met významne korelovala s nadmernou expresiou EGFR v IHCC ( P = 0, 0063) a histopatologickou klasifikáciou ( P = 0, 0239) a nadmerná expresia EGFR ( P = 0, 0056) v EHCC. S expresiou c-Met neboli spojené žiadne ďalšie klinické faktory.

Tabuľka v plnej veľkosti

Tabuľka v plnej veľkosti

Päťročné prežitie u pacientov v c-Met high a c-Met low skupinách bolo 15, 4 a 41, 1% ( P = 0, 0013) pre IHCC a 40, 9 a 45, 8% ( P = 0, 1396) pre EHCC (obrázok 4). Potom sme uskutočnili multivariačnú analýzu na vyhodnotenie prognostického významu expresie c-Met. V IHCC boli nezávislými prediktormi zlého celkového prežitia vysoká expresia c-Met (HR: 3, 92, 95% CI: 1, 62–9, 48), makroskopický typ (HR: 4, 57, 95% CI: 1, 44–14, 51), intrahepatické metastázy (HR) : 3, 27, 95% CI: 1, 78 - 5, 99) a metastázy do lymfatických uzlín (HR: 1, 99, 95% CI: 1, 11 - 3, 59). Vysoká expresia c-Met (HR: 3, 50, 95% CI: 1, 56–7, 85), makroskopický typ (HR: 4, 78, 95% CI: 1, 69–13, 4), intrahepatické metastázy (HR: 2, 78, 95% CI: 1, 60–4, 82), metastázy lymfatických uzlín (HR: 2, 94, 95% CI: 1, 70–5, 08), venózna invázia (HR: 4, 62, 95% CI: 1, 13–18, 8) a nadmerná expresia EGFR (HR: 1, 98, 95% CI: 1, 12–3, 51) boli významné prediktory prežitia bez choroby (tabuľka 3).

Image

Krivky prežitia podľa expresie c-Met. Vysoká expresia c-Met významne korelovala so zlým prežívaním u pacientov s CC ako celkom ( A ) a u pacientov s intrahepatickým CC (IHCC) ( B ), ale nie u pacientov s extrahepatickým CC (EHCC) ( C ).

Obrázok v plnej veľkosti

Tabuľka v plnej veľkosti

V EHCC mala skupina s vysokým obsahom c-Met tendenciu mať zlú 5-ročnú mieru prežitia, ale nie vo významnej miere. Jednorozmerná analýza tiež ukázala, že c-Met high nebol významným faktorom prežitia. Preto nebola vykonaná viacrozmerná analýza pre EHCC.

diskusia

V tejto štúdii sme demonštrovali dôležitosť nadmernej expresie c-Met pri prognóze a liečbe CC. Zistili sme, že expresia c-Met koreluje s nadmernou expresiou EGFR v CC a že je to tiež významný prognostický faktor v IHCC. V predchádzajúcich štúdiách sa frekvencia nadmernej expresie c-Met pohybovala v rozmedzí od 21 do 58% v IHCC (Terada a kol., 1998; Aishima a kol., 2002; Nakazawa a kol., 2005) a od 0 do 80% v EHCC (Hida a kol., 1999; Nakazawa a kol., 2005). Toto pomerne široké rozpätie je pravdepodobne pripisované malému počtu študovaných prípadov alebo rozdielom v definícii pozitivity. Navyše predtým nebola preukázaná žiadna korelácia medzi nadmernou expresiou c-Met a klinickým výsledkom CC. Tu sme ukázali, že zvýšená expresia c-Met bola významne spojená so zníženým celkovým prežitím bez prežitia u pacientov s IHCC. Dôvod, prečo expresia c-Met nebola prognostickým faktorom v EHCC, môže byť čiastočne vysvetlený premennými spojenými s ich anatomickým správaním a metódami chirurgického zákroku.

Súčasná expresia c-Met a EGFR bola pozorovaná v klinických vzorkách primárneho chordómu (Weinberger a kol., 2005) a gastrinómu (Peghini a kol., 2002). Hromadené dôkazy naznačujú, že v niekoľkých rakovinových bunkových líniách dochádza k krížovej komunikácii medzi c-Met a EGFR (Jo a kol., 2000; Farazi a kol., 2006; Guo a kol., 2008). Tu sme ukázali, že expresia c-Met korelovala s expresiou EGFR v klinickej vzorke CC. Zistili sme, že EGFR aj c-Met sú všeobecne aktivované v bunkových líniách CC. Osem CC buniek koexprimovalo ako c-Met, tak EGFR a koaktivácia oboch proteínov sa detegovala v siedmich bunkových líniách CC. Bolo navrhnuté, že amplifikovaný c-Met riadi aktivitu členov rodiny EGFR a že mutovaný a amplifikovaný EGFR môže riadiť aktivitu c-Met (Guo et al, 2008). Vzájomná alebo jednosmerná interakcia medzi aktiváciou EGFR a MET bola hlásená v niekoľkých bunkových líniách (Bergstrom a kol., 2000; Jo a kol., 2000; Reznik a kol., 2008). Predpokladá sa, že buď c-Met alebo EGFR stojí na vrchole hierarchie downstream signálnej dráhy riadenej dvoma molekulami v podskupine rakoviny.

Celkovo sa zdá byť rozumné, že účinná molekulárna terapia pre CC by mala byť zameraná na viac kináz, ako sú c-Met, EGFR a VEGFR. Aktivácia c-Met sa považuje za jeden z molekulárnych mechanizmov zapojených do získania rezistencie na anti-EGFR terapiu, pretože aktivácia alternatívnej dráhy RTK by obchádzala cestu EGFR (Dempke a Heinemann, 2009). Preto môže byť inhibícia c-Met, buď samotná alebo v kombinácii s inhibítorom EGFR, klinicky prospešná pri stanovovaní rezistencie voči inhibítorom EGFR (Eder a kol., 2009). Niekoľko štúdií sa zameralo na kombinovanú liečbu s inhibítormi c-Met a látkami zameranými na členov rodiny EGFR (Toschi a Janne, 2008).

Záverom je, že nadmerná expresia c-Met významne koreluje s nadmernou expresiou EGFR v CC as prognózou v IHCC. Je naliehavo potrebné ďalšie molekulárne skúmanie interakcie medzi EGFR a c-Met pri tomto fatálnom ochorení.

História zmien