Nové mutácie fgfr3 v exóne 7 a implikácie pre rozšírený skríning achondroplasie a hypochondroplasie: reakcia na heuertz et al | európsky časopis ľudskej genetiky

Nové mutácie fgfr3 v exóne 7 a implikácie pre rozšírený skríning achondroplasie a hypochondroplasie: reakcia na heuertz et al | európsky časopis ľudskej genetiky

Anonim

S veľkým záujmom sme čítali štúdiu Heuertza a kol. 1 v European Journal Human Genetics, ktorá predstavuje nové mutácie FGFR3 spôsobujúce achondroplasiu (ACH) a hypochondroplasiu (HCH). Súhlasíme s odporúčaním autorov rozšíriť screening pre pacientov s klinickými príznakmi ACH alebo HCH, ktorým chýbajú najbežnejšie varianty porúch. Konkrétne, prítomnosť v exóne 7 zo štyroch zo siedmich mutácií (S279C, Y278C, G268C a N262H) má osobitný význam, pretože exón 7 je rutinne sekvenovaný pre mutácie svedčiace o kraniosynostóze a thanatoforickej dysplázii. Preto je rozšírený skríning exónu 7 priamočiary pomocou existujúcich protokolov.

Malo by sa poznamenať, že jedna z mutácií, ktoré Heuertz et al. Považovali za nové, už bola opísaná. Naše laboratórium identifikovalo mutáciu S279C u novorodenca s diagnostikovanou ACH. 2 V týchto prípadoch sa javí fenotyp trochu variabilný. Od našej správy v roku 2001 sa fenotyp pacienta s variantom S279C vyvinul z rysov ACH zaznamenaných pri narodení smerom k miernejšiemu fenotypu HCH v ranom detstve. Zaujímalo nás, že klinické prejavy pozorované Heuertzom a spol. U pacienta 2, samice s mutáciou Y278C a fenotypu ACH sa pri narodení podobne zmenili na miernejší fenotyp HCH do veku 3, 5 roka. Na rozdiel od nášho pacienta S279C si však pacient 1 v Heuertz et al. , Muž, ktorý tiež nesie variant S279C, zachoval typickejší fenotyp ACH. Táto zjavná klinická heterogenita pacientov S279C stále podporuje zvýšenú závažnosť fenotypov spojených s cysteínovými zvyškami, ako navrhuje Heuertz et al.

Naše laboratórium testovalo približne 400 pacientov na ACH a / alebo HCH od januára 2001. Vzorky predložili naše vlastné kliniky alebo z rôznych vonkajších zdrojov. Predstavujú celý rad typov vzoriek bežne prijímaných vo veľkom laboratóriu pre molekulárnu diagnostiku s úplnými službami, a preto sa istota každej klinickej diagnózy a presný dôvod testovania môžu podstatne meniť. Naše zariadenie uložilo vzorky DNA od mnohých pacientov, u ktorých nebola objavená mutácia FGFR3. Na testovanie praktickosti rozšíreného skríningu odporúčaného Heuertzom a kol . Sme vybrali tie vzorky, ktoré boli negatívne na najbežnejšie mutácie testované na ACH a / alebo HCH na ďalšie testovanie exónu FGFR3 7. Niektoré z nich boli zo zrejmých dôvodov vylúčené, napríklad už boli odkázaní na ďalšie testovanie FGFR3, ktoré zahŕňalo exón 7 alebo pravdepodobne patrili do kategórie členov rodiny pacientov so známymi bežnými mutáciami. Výsledná kohorta pozostávala z 222 vzoriek odobratých medzi januárom 2001 a februárom 2007. Z nich 78 predtým testovalo normálne iba na ACH, 85 testovalo normálne iba na HCH a 59 testovalo normálne na obe poruchy (pozri tabuľku 1). Zaujímalo nás najmä to, že 59 pacientov bolo uvedených na testovanie HCH aj ACH, a preto by mohli mať prekrývajúce sa fenotypy. Heuertz et al. Naznačujú, že takéto fenotypy by zvýšili pravdepodobnosť nájdenia nových mutácií v porovnaní s fenotypmi s klasickými fenotypmi HCH, ktoré by sa najpravdepodobnejšie dostali iba na testovanie HCH.

Tabuľka v plnej veľkosti

U žiadneho z pacientov pôvodne testovaných na HCH sa nezistili žiadne patogénne zmeny v exóne 7. U jedného pacienta (novonarodená žena) pôvodne testovaného na ACH sa zistilo, že má variant S279C, čím sa celkový počet hlásených prípadov zvýšil na tri. Nezistilo sa, že by žiadny iný pacient nemal žiadnu zo štyroch mutácií opísaných v Heuertz et al ; našli sme však mutáciu R248C, ktorá je spojená s thanatoforickou dyspláziou typu 1 v dvoch vzorkách. Jedna bola prenatálna vzorka a druhá od novorodenca. Obe vzorky boli testované iba na ACH.

Zdá sa, že tieto zistenia ďalej naznačujú, že je vhodné rutinné skrínovanie exónu 7 u novorodencov a pacientov s predčasnou diagnostikou ACH, ak je to praktické. Skutočne stojí za zváženie prípady diagnostikované prenatálne po 26 týždňoch tehotenstva. Pri rutinnom ultrazvukovom skríningu v druhom trimestri nie je pravdepodobné, že by sa zanedbávala tanatoforická dysplázia, ale do tretieho trimestra sa zvyčajne prejavujú známky ACH. Súhlasíme s Heuertzom a kol., Že horúce miesta FGFR3 by sa mali testovať ako prvé, ale že je vhodné následné testovanie ďalších exónov, najmä exónu 7. Miera detekcie sa však bude pravdepodobne líšiť v závislosti od toho, ako boli vzorky vybrané na počiatočné testovanie. Napríklad vzorky poslané jednoducho na ubezpečenie úzkostného rodiča, že ich dieťa skutočne nie je ovplyvnené, možno považovať za negatívne, zatiaľ čo vzorky podozrivé zo zasiahnutého skúseného klinického lekára by mali mať významný výnos. Preto by mohlo byť nákladovo efektívne pre laboratóriá, ktoré majú malú kontrolu nad vzorkami alebo sprievodnými klinickými informáciami, ktoré dostanú, aby sa podrobnejšie informácie najskôr obrátili na zdroj sprostredkovania.