Účinky lisdexamfetamínu na aktiváciu exekutívy a neurochémiu u žien v menopauze, ktoré majú problémy s výkonnou funkciou neuropsychofarmakologie

Účinky lisdexamfetamínu na aktiváciu exekutívy a neurochémiu u žien v menopauze, ktoré majú problémy s výkonnou funkciou neuropsychofarmakologie

Anonim

predmety

  • pozor
  • Drogová terapia
  • neurochemie
  • farmakológia
  • Psychické poruchy
  • Translačný výskum

abstraktné

Mnoho žien bez anamnézy výkonnej dysfunkcie hlásilo ťažkosti v tejto doméne počas menopauzy. Lisdexamfetamín (LDX) bol navrhnutý ako bezpečná a účinná možnosť liečby pre tieto ženy. Mechanizmus, ktorým LDX zlepšuje výkonné fungovanie u týchto žien, však nie je známy. Tu sme skúmali účinky LDX na aktiváciu mozgu a neurochémiu, pričom sme predpokladali, že LDX bude vo výkonných oblastiach spojený so zvýšenou aktiváciou a zníženým glutamátom. Štrnásť žien podstúpilo multimodálne neuroimaging v 7 T v troch časových bodoch v tejto základnej štúdii korigovanej dvojito zaslepenej placebom kontrolovanej krížovej štúdie. Účinky LDX na závažnosť príznakov, signál závislý od hladiny krvného kyslíka (BOLD) a dorsolaterálny prefrontálny kortex (DLPFC) glutamát + glutamín (Glx) sa merali pomocou dotazníka podaného klinickým lekárom, fMRI počas vykonávania fraktálneho n- spätného toku. a 1 H-MRS. Účinok liečby (LDX mínus východiskový stav oproti placebu mínus východiskový stav) na tieto behaviorálne a nervové markery exekutívnej funkcie sa skúmal pomocou modelov zmiešaných účinkov s opakovanými meraniami. Liečba LDX bola spojená so zníženou závažnosťou symptómov, zvýšenou aktiváciou v ostrovčeku a DLPFC a zníženou hladinou DLPFC Glx. Okrem toho rozsah LDX-indukovaného zlepšenia závažnosti symptómov predpovedal smer i veľkosť LDX-indukovanej zmeny v ostrovnej aktivácii a aktivácii DLPFC. Okrem toho závažnosť symptómov pozitívne korelovala s koncentráciou Glx v ľavom DLPFC na začiatku. Tieto zistenia poskytujú nový dôkaz, že nervové mechanizmy, ktorými LDX pôsobí na zlepšenie samoúčinnej výkonnej funkcie u zdravých žien v menopauze s nástupom výkonných ťažkostí na strednom veku, zahŕňajú moduláciu náboru ostrovných a DLPFC, ako aj zníženie koncentrácie DLPFC Glx.

ÚVOD

Počas prechodu na menopauzu mnoho žien bez histórie deficitných výkonných funkcií hlási kognitívne ťažkosti v oblastiach vrátane pracovnej pamäti, organizácie, zamerania a pozornosti (Epperson et al, 2011). Tento začiatok ťažkostí s výkonnými právomocami na strednom veku môže byť výsledkom zníženej modulácie estradiolu výkonného systému (Shanmugan a Epperson, 2014). Správne výkonné fungovanie závisí od neurochemického prostredia výkonných oblastí vrátane dorsolaterálneho prefrontálneho kortexu (DLPFC), regiónu prefrontálneho kortexu (PFC), ktorý je kritický pre pozornosť a pracovnú pamäť (Arnsten a Jin, 2014). Funkcia PFC bola charakterizovaná ako obrátená krivka v tvare U, takže optimálna výkonná funkcia (EF) závisí od rovnováhy faktorov vrátane základnej monoaminergnej a glutamatergickej funkcie (Arnsten a Jin, 2014), ako aj od hormonálneho stavu (Jacobs a D'Esposito)., 2011). V takomto modeli by zníženie hladín estradiolu počas menopauzy mohlo spôsobiť výkonné ťažkosti u žien, ktorých genetika alebo predchádzajúce životné skúsenosti ich robia náchylnými na takýto kognitívny pokles (Culpepper, 2015; Kudielka a kol., 2009; Shanmugan a Epperson, 2014) ( Postava 1).

Image

Model účinkov estradiolu a LDX na výkonné funkcie. Výkonná funkčná kapacita závisí od neurochemického prostredia v PFC. V optimálnom rozmedzí koncentrácií neurotransmiterov, ktoré sú na obrázku znázornené šedým krížením, je normálne výkonné fungovanie udržiavané rovnováhou faktorov vrátane koncentrácií dopamínu, noradrenalínu a glutamátu, ako aj hladiny estradiolu. Ak žena spadne na túto krivku, závisí od jej genetiky pre katecholaminergický a glutamatergický metabolizmus a signalizáciu, ako aj od hormonálneho stavu a úrovne stresu. Reakcia na stres je modifikovaná mnohými faktormi, ako je vek, hormonálny a reprodukčný stav, súčasné alebo predchádzajúce užívanie liekov, ako sú glukokortikoidy alebo psychoaktívne lieky, fajčenie, konzumácia kávy a alkoholu, kalorický príjem, genetika, vystavenie prenatálnemu stresu, pôrodná váha, gestačný vek, miera nepriaznivého stavu v ranom veku a postavenie v sociálnej hierarchii, čo naznačuje, že výber individuálneho životného štýlu a nepriaznivé zážitky z detstva môžu ovplyvniť výkonnú funkčnosť jednotlivca pred a počas menopauzy (revidované Kudielka et al, 2009). K výkonným funkčným schopnostiam jednotlivca môžu tiež prispieť faktory, ako sú depresívne symptómy (Culpepper, 2015), užívanie návykových látok a vedľajšie účinky liekov (Kudielka et al, 2009). Počas menopauzy môžu ženy, ktorých kombinácia týchto faktorov ich umiestňuje naľavo od optimálneho rozsahu, mať ťažkosti s výkonným fungovaním kvôli strate estradiolovej modulácie prefrontálnych systémov. LDX môže zlepšiť výkonné fungovanie u týchto žien zvýšením dopamínu a norepinefrínu, ako aj znížením glutamátu v PFC, aj keď odpoveď na LDX by sa mala zvážiť v súvislosti so základnou genetickou variabilitou pri katecholaminergickej a glutamatergickej neurotransmisii.

Obrázok v plnej veľkosti

  • Stiahnite si snímku aplikácie PowerPoint

Estradiol ovplyvňuje pracovnú pamäť prostredníctvom modulácie dopamínovej aktivity PFC. U žien, ktoré metabolizujú dopamín rýchlejšie, má nízka hladina estradiolu za následok nesprávnu aktiváciu PFC počas úloh týkajúcich sa pracovnej pamäte (Jacobs a D'Esposito, 2011). Predklinické modely naznačujú, že modulácia glutamátergickej funkcie estradiolom môže byť ďalším mechanizmom, ktorým strata estradiolu indukuje zmeny v poznávaní. Strata estradiolu znižuje hustotu zdravých dendritických chrbtičiek v DLPFC (Bailey a kol., 2011), ktoré sú potrebné na komunikáciu medzi oneskorovacími bunkami (Wang a Arnsten, 2015), neuróny schopné udržiavať reprezentácie po oneskorení v neprítomnosti senzorického vstupu. Strata tejto regulácie by mohla viesť k dezinhibícii neurónov, ktoré sa vynútia v reakcii na stimul, čo môže potenciálne viesť k vyšším hladinám DLPFC glutamátu a horšiemu EF (Wang a Arnsten, 2015).

Zásahy, ktoré zvyšujú dopamín a znižujú glutamát, môžu zlepšiť výkonné ťažkosti vyvolané stratou estradiolového vstupu do PFC počas menopauzy. Ukázali sme, že lisdexamfetamín (LDX), stimulačný liek, úspešne zlepšuje subjektívne merania EF u žien v menopauze, u ktorých sa vyskytli nové výkonné ťažkosti (Epperson et al, 2015). Okrem zvyšovania extracelulárneho dopamínu a norepinefrínu majú stimulanty tiež priame a nepriame účinky na striatálny a kortikálny glutamát kritický pre optimálnu funkciu PFC (Paspalas a Goldman-Rakic, 2005).

Predchádzajúce štúdie ukázali, že stimulačné lieky zvyšujú signál závislý od hladiny krvi a kyslíka (BOLD) vo výkonných oblastiach, vrátane ostrovčeka (Rubia a kol., 2014) a DLPFC (Wong a Stevens, 2012) u subjektov s ADHD. Stimulanty navyše znižujú hladiny glutamátu v PFC detí s ADHD (Wiguna et al, 2012). Neurobili sa však žiadne neuroimagingové štúdie skúmajúce účinok LDX na mozgovú aktiváciu alebo neurochémiu. Okrem toho nie je známe, či stimulanty zlepšujú výkonné deficity v populáciách iných ako ADHD s podobnými kognitívnymi ťažkosťami pomocou analogických mechanizmov. Okrem toho, hoci predklinické štúdie naznačujú, že glutamatergický tonus môže sprostredkovať výkonné schopnosti (Wang a Arnsten, 2015), informácie týkajúce sa úlohy, ktorú hladiny DLPFC glutamátu hrajú v EF u ľudských jedincov, sú obmedzené. Štúdie s ľudskými subjektmi hodnotiace účinok stimulantov na nervové markery exekutívnej dysfunkcie v populáciách iných ako ADHD sú teda potrebné na určenie mechanizmov, ktorými takéto lieky zlepšujú exekutívne deficity v týchto populáciách.

Preto sme tu použili multimodálne neuroimaging a základne korigované, dvojito zaslepené, placebom kontrolované kríženie, aby sme preskúmali účinky LDX na nábor exekutívneho systému a neurochémiu u 14 zdravých menopauzálnych žien s výkonnou dysfunkciou na začiatku života. Predpokladali sme, že LDX zvýši výkonnú aktiváciu počas úlohy pracovnej pamäte a zníži hladiny glutamátu + glutamínu (Glx) v DLPFC v pokoji. Ďalej sme predpovedali, že východiskové hladiny DLPFC Glx by odrážali stupeň dysfunkcie exekutívy.

VÝSLEDKY

účastníci

Do tejto neuroimaging doplnkovej štúdie bolo zaradených osemnásť subjektov z rodičovskej klinickej štúdie. Z týchto 18 subjektov ukončilo všetky 3 zobrazovacie relácie 14 subjektov. Jeden subjekt nemohol vidieť obrazovku počas úlohy fMRI a nedokončil základnú reláciu, dva subjekty sa stiahli po úvodnej relácii a jeden subjekt nemohol tolerovať bytie v skeneri počas svojho konečného skenovania kvôli nazálnej kongescii. Základné charakteristiky pre 14 žien, ktoré dokončili podmienky aktívneho LDX a placeba, sú uvedené v tabuľke 1. Poradie aktívnych a placebových návštev u týchto 14 žien bolo vyvážené: 7 dostávalo prvé aktívne a 7 dostávalo prvé placebo. 14 pacientov, ktorí dokončili zobrazovanie, malo vyššie celkové skóre BADDS na začiatku ako pacienti z rodičovskej klinickej štúdie, ktorí sa nezúčastnili na tejto doplnkovej štúdii pre zobrazovanie (zobrazovanie: 44, 7 ± 17, 8; iné: 28, 6 ± 12, 3; t = -3, 01, df = 30), P = 0, 005), ale boli si podobné z hľadiska veku, rasy a vzdelania (metódy pozri v doplnkových informáciách). Všetci okrem dvoch účastníkov ukončili každú skúšku, pričom užívali tri tabletky denne. Jeden účastník pociťoval nervozitu a zvýšenú srdcovú frekvenciu po zvýšení z jednej na dve tabletky a zostal na jednej pilulke po zvyšok testu (aktívny LDX). U druhej došlo k zvýšeniu krvného tlaku po zvýšení z dvoch na tri tabletky a zostal na dvoch tabletkách po zvyšok tejto štúdie (placebo).

Tabuľka v plnej veľkosti

Výsledky správania

LDX významne znížil celkový BADDS (F = 26, 6, df = 13, P <0, 0002) (obrázok 2a a doplnkový obrázok 2a) a každý subškála BADDS (organizácia / aktivácia pre prácu, F = 14, 3, df = 13, P = 0, 002; pozornosť / koncentrácia, F = 31, 7, df = 13, P <0, 0001; bdelosť / námaha / rýchlosť spracovania, F = 12, 3, df = 13, P = 0, 004; riadenie afektívnej interferencie, F = 4, 8, df = 13, P = 0, 05; pracovná pamäť / prístup k vyvolaniu, F = 14, 4, df = 13, P = 0, 002) (obrázok 2b a doplnkový obrázok 2b). Aj keď existoval trend smerujúci k účinku LDX na skrátenie skutočnej pozitívnej reakčnej doby spätného chodu mimo skenera (F = 3, 2, df = 10, P = 0, 1), nebol pozorovaný žiadny významný účinok LDX na oneskorené vyvolanie odseku, úloha nepretržitého výkonu alebo n- spätný výkon v skeneri ( P > 0, 05) (doplnkový obrázok 3).

Image

LDX zlepšuje subjektívne opatrenia výkonnej funkcie. Zníženie skóre BADDS oproti východiskovým hodnotám bolo významne väčšie pri LDX verzus placebo pre (a) celkové BADDS (F = 26, 6, df = 13, P <0, 0002) a (b) každú subškálu BADDS (organizácia / aktivácia pre prácu, F = 14, 3, df = 13, P = 0, 002; pozornosť / koncentrácia, F = 31, 7, df = 13, P <0, 0001; bdelosť / námaha / rýchlosť spracovania, = 12, 3, df = 13, P = 0, 004; riadenie afektívnej interferencie, F = 4, 8, df = 13, P = 0, 05; pracovná pamäť / obnovenie prístupu, F = 14, 4, df = 13, P = 0, 002). Chybové stĺpce predstavujú štandardnú chybu.

Obrázok v plnej veľkosti

  • Stiahnite si snímku aplikácie PowerPoint

BOLD Výsledky

Ako sa očakávalo, úloha n -back robustne aktivovala výkonné sieťové oblasti a deaktivované neexekutívne regióny (obrázok 3a). Analýzy ROI preukázali LDX zvýšenú aktiváciu v pravom ostrovci / IFG (F = 20, 7, df = 11, P = 0, 0008) a vľavo DLPFC (F = 2, 9, df = 11, P = 0, 12) (obrázok 3b a doplnková tabuľka 1) počas 3-späť. Toto robustné ostrovné zistenie zostalo významné pri prieskumnej analýze celého mozgu (súradnice MNI: x = 48, y = 52, z = 18; k = 1416) (obrázok 3c).

Image

LDX zvyšuje výkonnú aktiváciu počas pracovnej pamäte. (a) Úloha n- back robustne aktivované výkonné sieťové oblasti a deaktivované nevýkonné regióny, ako je znázornené parametrickým kontrastom ( z > 4, 5, P <0, 001). b) Nábor pravého izolátu a ľavého DLPFC sa zvýšil so zvyšujúcou sa úrovňou zaťaženia pracovnej pamäte. Vynesené hodnoty predstavujú priemerný rozdiel v aktivácii od základnej línie na každej úrovni úlohy. Chybové stĺpce predstavujú SD. (c) Analýza celého mozgu s použitím párového t- testu ( z > 1, 6, P <0, 05) 3-zadného kontrastu preukázala, že aktivácia v pravej izolácii (súradnice MNI: x = 48, y = 52, z = 18) ; k = 1416) bola významne vyššia ako u placeba. (d) LDX indukované zvýšenie pravého izolátu a ľavého signálu DLPFC BOLD zo základnej línie počas 3-späť pozitívne korelovalo s poklesom celkového skóre BADDS vyvolaným LDX, ako aj s meraním organizácie / aktivácie BADDS pre prácu a bdelosť / úsilie. / rýchlosť spracovania. Subjekty s najväčším zlepšením v skóre BADDS preukázali aktiváciu s LDX menej indukovanú úlohami, zatiaľ čo subjekty s najmenším zlepšením v skóre BADDS preukázali väčšiu aktiváciu indukovanú s LDX. Pravý ostrovček: celkom BADDS ( r = 0, 95, P = 0, 0001, t = 9, 88, df = 11); organizácia / aktivácia práce ( r = 0, 86, P = 0, 0004, t = 5, 22, df = 11); rýchlosť pohotovosti / úsilia / rýchlosť spracovania ( r = 0, 83, P = 0, 0008, t = 4, 70, df = 11). Ľavý DLPFC: celkom BADDS ( r = 0, 78, P = 0, 003, t = 3, 90, df = 11); organizácia / aktivácia pre prácu ( r = 0, 78, P = 0, 0028, t = 3, 93, df = 11); rýchlosť bdelosti / námahy / spracovania ( r = 0, 81, P = 0, 0014, t = 4, 38, df = 11).

Obrázok v plnej veľkosti

  • Stiahnite si snímku aplikácie PowerPoint

Zmena aktivácie pravých ostrovčekov vyvolaná LDX bola pozitívne spojená s poklesom celkového skóre BADDS indukovaného LDX ( r = 0, 95, P = <0, 0001, t = 9, 88, df = 11), BADDS subškála 1 ( r = 0, 86, P = 0, 0004) t = 5, 22, df = 11) a BADDS subškála 3 ( r = 0, 83, P = 0, 0008, t = 4, 70, df = 11). Podobné výsledky sa získali pre koreláciu medzi LDX-indukovanou zmenou v aktivácii v ľavom DLPFC a celkovým skóre BADDS ( r = 0, 78, P = 0, 003, t = 3, 90, df = 11), BADDS subškála 1 ( r = 0, 78, P = 0, 0028)., t = 3, 93, df = 11), a BADDS subškála 3 ( r = 0, 81, P = 0, 0014, t = 4, 38, df = 11) (obrázok 3d). Korelácie zostali významné pri kontrole miery úzkosti, depresie a spánku (doplnkové výsledky).

Výsledky spektroskopie

LDX bol spojený so zníženou koncentráciou Glx v ľavom DLPFC (F = 4, 6, df = 13, P = 0, 052) (obrázok 4a a doplnkový obrázok 4). Hodnoty Glx (priemerná hodnota mM ± SD) na začiatku, aktívna a placeba boli 9, 14 ± 0, 81, 8, 4 ± 1, 03, respektíve 8, 91 ± 0, 86. Na začiatku bola koncentrácia ľavého DLPFC Glx pozitívne korelovaná s celkovým BADDS ( r = 0, 64, P = 0, 01, t = 2, 90, df = 13), BADDS subškála 1 ( r = 0, 70, P = 0, 005, t = 3, 43, df = 13). ) a BADDS subškála 3 ( r = 0, 58, P = 0, 03, t = 2, 47, df = 13) (obrázok 4b). Neexistovali žiadne ďalšie významné korelácie medzi Glx a BADDS alebo medzi Glx a DLPFC BOLD ( P > 0, 05).

Image

Koncentrácie ľavého DLPFC Glx. (a) Pokles koncentrácie ľavého DLPFC Glx oproti východiskovým hodnotám bol vyšší pri LDX oproti placebu (F = 4, 5, df = 12, P = 0, 056). Chybové stĺpce predstavujú štandardnú chybu. (b) Na začiatku bola koncentrácia ľavého DLPFC Glx pozitívne korelovaná s celkovým BADDS ( r = 0, 64, P = 0, 01, t = 2, 90, df = 13), ako aj s organizáciou / aktiváciou merania BADDS pre prácu ( r = 0, 70, P). = 0, 005, t = 3, 43, df = 13) a bdelosť / námaha / rýchlosť spracovania ( r = 0, 58, P = 0, 03, t = 2, 47, df = 13).

Obrázok v plnej veľkosti

  • Stiahnite si snímku aplikácie PowerPoint

DISKUSIA

V tejto dvojito slepej, placebom kontrolovanej skríženej štúdii sme skúmali účinok LDX na behaviorálne a nervové markery EF pri 7T. Aby sa zohľadnila inherentná variabilita signálu BOLD, použili sa opakované opatrenia, dizajn štúdie upravený o základnú hodnotu. Liečba LDX bola spojená so zlepšeným EF hláseným EF v porovnaní s placebom, ako ukazuje významné zníženie skóre BADDS. Okrem toho liečba LDX významne zvýšila nábor výkonných regiónov počas vykonávania úlohy pracovnej pamäte. Okrem toho liečba LDX znížila koncentrácie Glx v ľavom DLPFC v pokoji. Súhrnne tieto údaje poskytujú nový dôkaz nervových mechanizmov, pomocou ktorých tento liek pôsobí na zlepšenie sebahláseného EF u predtým zdravých žien v menopauze s nástupom výkonných ťažkostí na strednom veku.

Dôkazy o psychostimulačných účinkoch na EF

Rovnako ako v rodičovskej klinickej štúdii (Epperson a kol., 2015) sme zistili, že LDX zlepšil EF v tejto podskupine žien, merané podľa závažnosti symptómov hlásenej samotnými pacientmi. Nenašli sme však vplyv LDX na výkon úloh pracovnej pamäte. Aj keď bola úloha použitá v tejto štúdii potvrdená na veľkej vzorke zdravých dobrovoľníkov (Gur a kol., 2010), ukázalo sa, že úroveň vzdelania je v korelácii s výkonnosťou pri výkonných úlohách, najmä pri n- operáciách (Gur a kol., 2010)., Vzhľadom na veľkú časť našej vzorky, ktorá mala aspoň vysokoškolské vzdelanie (79%) a vysokoškolské vzdelanie (35%), účinky stropu z vysokej výkonnosti na začiatku štúdie pravdepodobne znemožnili týmto testom odhaliť objektívne zlepšenia EF.

Dôkazy o psychostimulačných účinkoch na výkonnú aktiváciu

Najdrobnejším nálezom v tejto štúdii je dôkaz LDX efektu zvýšenej aktivácie v oblasti ostrovček / IFG. Toto sa pozorovalo pri analýze návratnosti investícií na všetkých úrovniach vykonávanej úlohy n- back, ako aj pri analýze celého mozgu. Tieto výsledky sú v súlade s rozsiahlou literatúrou o neuroimagingových štúdiách stimulačných účinkov u jedincov s ADHD (Rubia et al, 2014) a navyše zdôrazňujú mechanizmus účinku tohto lieku v populácii, ktorá vykazuje podobné deficity exekutívy, ale nespĺňa kritériá pre ADHD.,

Pri metaanalýze 14 súborov údajov fMRI sa zistilo, že stimulanty v porovnaní s placebom / mimo medikácie najsilnejšie zvyšujú aktiváciu v ostrovčekoch / IFC (Rubia et al, 2014). Toto zistenie je prítomné pri úlohách zisťovania výkonných domén inhibície interferencie (Rubia a kol., 2014), časovej diskriminácie (Rubia a kol., 2014) a pracovnej pamäte (Spencer a kol., 2013). Insula je súčasťou cinglooperkulárnej riadiacej siete kritickej pre kognitívne riadenie a je obzvlášť dôležitá pri údržbe súborov úloh a monitorovaní chýb (Power et al, 2011).

Aj keď je DLPFC súčasťou frontoparietálnej siete podporujúcej cielené výkonné procesy (Cortese a kol., 2012) a je oblasťou zapojenou do patogenézy deficitov exekutívy pozorovaných v ADHD (Cortese a kol., 2012), účinok stimulantov na DLPFC je nekonzistentný. Štúdie zistili, že stimulanty sa zvyšujú (Wong a Stevens, 2012), znižujú (Cubillo a kol., 2014) alebo nemajú žiadny účinok (Kobel a kol., 2009; Rubia a kol., 2014) na aktiváciu DLPFC. Takýto nesúlad môže byť čiastočne spôsobený použitým typom alebo dávkou liečiva a testovanou úrovňou zaťaženia pracovnej pamäte (Cubillo et al, 2014).

Zistili sme tiež, že rozsah zlepšenia závažnosti symptómov vyvolaný LDX predpovedal smer a veľkosť zmeny indukovanej LDX v aktivácii ostrovných aj DLPFC. Zatiaľ čo subjekty s najväčším zlepšením v skóre BADDS preukázali aktiváciu indukovanú menej úlohami, subjekty s najmenším zlepšením v skóre BADDS preukázali väčšiu aktiváciu vyvolanú úlohou, čo naznačuje, že ďalšie faktory, ako sú genetika, nepriaznivé zážitky z detstva, aktivácia základnej línie a závažnosť príznakov, a čas od posledného menštruačného obdobia ovplyvňuje vzťah medzi liečbou LDX a reakciou mozgu a správania. Naše pozorovanie, že liečba LDX viedla k celkovému nárastu DLPFC a BULKOVÉHO kortexu (obrázok 3b a c), bolo pravdepodobne spôsobené väčším podielom jednotlivcov, ktorí zažili skôr zvýšenie ako zníženie aktivácie od základnej línie (obrázok 3d). Jedna štúdia nezistila žiadnu koreláciu medzi aktiváciou počas úlohy stop-signal a závažnosťou symptómov po kontrole používania psychostimulantu u dospelých s ADHD (Congdon et al, 2014). Avšak, žiadne štúdie sa nezaoberali koreláciou medzi stimuláciou indukovanými zmenami v aktivácii mozgu počas pracovnej pamäte a stimulanciami indukovanými zmenami závažnosti symptómov u dospelých. Naše zistenia teda predstavujú dôležitý krok k pochopeniu faktorov, ktoré ovplyvňujú stimulačné účinky na aktiváciu mozgu, a môžu čiastočne vysvetliť protichodné zistenia (Cubillo a kol., 2014; Kobel a kol., 2009; Rubia a kol., 2014; Wong a Stevens, 2012). ) stimulantov na aktiváciu mozgu v literatúre.

Dôkazy o psychostimulačných účinkoch na neurochémiu

Tretím dôležitým nálezom v tejto štúdii bolo, že LDX v porovnaní s placebom významne znižuje koncentrácie Glx v DLPFC zo základnej línie. Výsledky niekoľkých štúdií, ktoré skúmali účinok stimulantov na ľavú hladinu glutamátu PFC, sú nekonzistentné a ukázali, že stimulanty buď klesajú (Wiguna a kol., 2012) alebo nemajú žiadny účinok (Carrey a kol., 2002; Husarova a kol., 2014b). o koncentráciách glutamátu. Rozdielne účinky stimulancií na hladiny glutamátu sa pripisujú rozdielom vo formulácii liekov, trvaní liečby alebo kombinácii oboch (Husarova et al, 2014b).

Dôležité je, že sme zistili, že hladiny DLPFC Glx na začiatku štúdie pozitívne korelovali so závažnosťou symptómov exekutívnej funkcie. Iba jedna ďalšia štúdia skúmala vzťah medzi koncentráciou DLPFC glutamátu a závažnosťou príznakov subjektívnej exekutívnej dysfunkcie (Husarova et al, 2014a). Aj keď táto štúdia nezistila koreláciu medzi ľavým glutamátom DLPFC a závažnosťou symptómov hlásenou rodičom, asociácie medzi závažnosťou symptómov exekutívy a inými neurometabolitmi vrátane N -acetylaspartátu / kreatínu, Glx / kreatínu a cholínu / kreatínu v DLPFC alebo bielej hmoty za DLPFC boli dodržiavané. Je však dôležité poznamenať, že predmetmi v tejto štúdii boli deti, ktoré splnili kritériá pre kombinovaný podtyp ADHD, a takmer jedna tretina subjektov mala aj komorbidné poruchy opozície.

Je zaujímavé, že sme nenašli súvislosť medzi liečbou indukovanou zmenou Glx a liečbou indukovanou zmenou závažnosti symptómov. Zdá sa, že to naznačuje, že LDX narúša vzťah medzi Glx a závažnosťou symptómov pozorovaný na začiatku. Dôsledky neexistencie asociácie medzi týmito premennými s liečbou placebom sú menej jasné, ale mohli by naznačovať, že buď placebo spôsobuje aj zmenu v neurochémii, predchádzajúca liečba LDX mení vzťah medzi Glx a závažnosťou symptómov alebo že vymývacie obdobie nebolo dostatočné trvanie na návrat vzťahu medzi týmito premennými na základnú líniu. Ukázalo sa, že antagonisty glutamátu zlepšujú príznaky úzkosti a depresie v predklinických modeloch (Gerhard a kol., 2016), z čoho vyplýva, že pri hodnotení vzťahu medzi závažnosťou symptómov glutamátu a exekutívy môže byť zmierňujúcim účinkom glutamát na symptómy nálady. Zistili sme však, že korelácie medzi Glx a celkovým skóre BADDS zostali významné aj pri kontrole mier depresie a spánku, čo naznačuje, že tento vzťah nie je iba odrazom účinku LDX na náladu. Žiadne iné štúdie priamo neskúmali koreláciu medzi zmenami vyvolanými stimulantom v ľavom DLPFC Glx a stimuláciou indukovanými zmenami závažnosti symptómov.

V ľavom DLPFC sme nenašli spojenie medzi koncentráciou Glx a BOLD signálom. Je zaujímavé, že obidve tieto opatrenia boli v korelácii s rovnakými mierami závažnosti symptómov: celková BADDS, subškála 1 a subškála 3. Neexistovala však súvislosť medzi opatreniami neurálneho výsledku a inými subškálami BADDS, aj keď LDX významne zlepšil príznaky vo všetkých Domény naznačujúce, že určité podskupiny môžu byť v tejto populácii citlivejšie na nervové markery EF. Vzťah medzi koncentráciou glutamátu a signálom BOLD nie je dobre stanovený. Jedna štúdia zistila pozitívnu koreláciu medzi dorzálnym predným cingulate cortex (ACC) glutamátom a BOLD počas kognitívnej kontrolnej úlohy v niekoľkých regiónoch vrátane retrospleniálnej kôry, orbitofrontálnej kôry, dolného parietálneho laloku a bazálnych ganglií (Falkenberg et al, 2012). Ďalšia štúdia zistila pozitívnu koreláciu medzi dorzomediálnym glutamátom PFC a pregenetálnym ACC BOLD počas emočného spracovania (Stan et al, 2014). Naopak, iná štúdia nezistila žiadnu koreláciu medzi glutamátom a BOLD v ACC alebo dolnom frontálnom gyre pred, počas alebo po vykonaní úlohy inhibície interferencie (Kuhn et al, 2015), aj keď umiestnenie voxelu sa riadilo BOLD aktivitou jednotlivca. Avšak, žiadne štúdie neskúmali vzťah medzi koncentráciou DLPFC glutamátu a aktiváciou počas úlohy pracovnej pamäte na začiatku alebo pri liečbe psychostimulantom.

obmedzenia

Mali by sa uviesť určité obmedzenia tejto štúdie. Po prvé, veľkosť vzorky je relatívne malá. Dizajn opakovaných opatrení však umožnil zníženú odchýlku v odhadoch účinkov liečby a zvýšenú silu na zisťovanie rozdielov medzi skupinami. Okrem toho, hoci je signál BOLD inherentne variabilný, táto štúdia zahŕňala reláciu základnej línie, ktorá umožňuje korigovať porovnania medzi aktívnym a placebom. Tým sa porovnali minimálne rozdiely v správaní, aktivácii exekutívy a koncentráciách Glx medzi placebom a východiskovou hodnotou s významnými rozdielmi medzi aktívnou a východiskovou hodnotou. Okrem toho vysoký pomer signálu k šumu pri 7T umožňuje zvýšenú schopnosť rozlišovať rozdiely medzi podmienkami.

Druhým obmedzením tejto štúdie je, že1H-MRS nerozlišuje medzi intra- a extracelulárnymi hladinami glutamátu. Predklinické štúdie ukazujú, že extracelulárna zásoba glutamátu je medzi 1 a 4 μmol (Lerma a kol., 1986). Glutamát meraný pomocou1H-MRS je medzi 8 a 12 mmol, čo naznačuje, že naše zistenia sú založené primárne na intracelulárnom poole glutamátu. Ďalším obmedzením je neschopnosť rozlíšiť glutamát z glutamínu, dokonca aj pri 7 ° C, z dôvodu spin-spinovej kopulácie. Avšak malé hodnoty v neistote prispôsobenia Glx (<0, 1) a silná korelácia medzi triedami (0, 6) medzi hodnotami Glx na začiatku a placebom naznačujú robustnosť spoľahlivosti spoľahlivosti a spoľahlivosti opakovaného testu.

Po tretie, súčasné zneužívanie návykových látok by mohlo ovplyvniť behaviorálne aj zobrazovacie výsledky a subjekty sa nemuseli podrobovať screeningu liekov v každý testovací deň. Na zahrnutie do štúdie sa však vyžadovala jasná toxikológia moču počas skríningu. Navyše, pretože títo jedinci nemali v anamnéze žiadne zneužívanie návykových látok, zneužívanie návykových látok počas štúdie bolo nepravdepodobné. Po štvrté sme formálne neposúdili, či si účastníci mohli presne uhádnuť, kedy boli v aktívnom LDX alebo placebe. V rozsiahlejšej klinickej skúške sme však preskúmali prenosové účinky a nezistili sme žiadne poradové účinky na opatrenia týkajúce sa výsledkov v správaní (Epperson a kol., 2015), čo naznačuje, že ak účastníci presne identifikovali aktívny LDX v placebových štúdiách, tieto znalosti nemali nepriaznivý vplyv na tieto znalosti. naše výsledky.

záver

Súhrnne možno povedať, že tieto údaje poskytujú nové dôkazy týkajúce sa nervových mechanizmov, ktorými stimulanty pôsobia na zlepšenie výkonných funkcií u zdravých žien v menopauze s nástupom výkonných ťažkostí na strednom veku. Je potrebný ďalší výskum, aby sa zistilo, či iné faktory, ako sú genetika alebo nepriaznivé detské skúsenosti, modulujú účinok LDX na nábor glutamátu a výkonných systémov. Takéto informácie by mohli slúžiť ako ukazovatele žien, ktoré môžu mať kognitívne ťažkosti pri vstupe do menopauzy, a žien, ktoré by mohli mať úžitok z včasného zásahu. Ďalej je potrebné objasniť mechanizmy, ktorými strata estradiolu a zdravé dendritické chrbtice, ako aj vyššie koncentrácie kortikálneho glutamátu prispievajú k zhoršeniu výkonných funkcií u ľudských jedincov, a budúci výskum by mal zvážiť úlohu týchto faktorov pri podpore neuroinflamácie a oxidačného stresu. (Kitamura a kol., 2009). Ďalší výskum vo väčšej vzorke by bol užitočný pri zisťovaní, či existuje trojsmerná interakcia medzi závažnosťou príznakov, BOLD a Glx. Väčšia vzorka môže tiež odhaliť účinok štádia menopauzy na tieto opatrenia. Ukázalo sa, že výkonná funkcia klesá medzi skorou a neskorou postmenopauzou (Elsabagh a kol., 2007), hoci poklesy pozorované v iných kognitívnych doménach, ako je verbálna pamäť (Epperson a kol., 2013), naznačujú, že výkonná dysfunkcia sa môže začať skôr. Okrem toho by bolo dôležité potvrdiť, či LDX pôsobí po menopauze vyvolanej chirurgickým zákrokom alebo chemoterapiou podobnými mechanizmami.

FINANCOVANIE A ZVEREJNENIE INFORMÁCIÍ

Dr. Epperson zverejňuje osobné investície do nasledujúcich spoločností; Pfizer, Johnson a Johnson, Merck, Abbott a Abbvie. Dr Brown uvádza poplatky za konzultácie od spoločností Ironshore Pharmaceuticals a Lundbeck Pharmaceuticals. Získava autorské honoráre za publikácie od American Psychiatric Publishing, Jossey-Bass / Wiley, Psychologická spoločnosť / Pearson, Routledge a Yale University Press. Ostatní autori nevyhlasujú konflikt záujmov.

Doplnková informácia

Word dokumenty

  1. 1.

    Doplnková informácia

Obrázkové súbory

  1. 1.

    Doplnkový obrázok S1

  2. 2.

    Doplnkový obrázok S2

  3. 3.

    Doplnkový obrázok S3

  4. 4.

    Doplnkový obrázok S4

  5. 5.

    Doplnkový obrázok S5

Excel súbory

  1. 1.

    Doplnková tabuľka 1

    Doplňujúce informácie sprevádzajú dokument na webovej stránke neuropsychofarmakológie (//www.nature.com/npp).