Relaxácia závislá od endotelu je odolná voči inhibícii syntézy oxidu dusnatého, ale citlivá na blokádu draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom pri esenciálnej hypertenzii | časopis ľudskej hypertenzie

Relaxácia závislá od endotelu je odolná voči inhibícii syntézy oxidu dusnatého, ale citlivá na blokádu draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom pri esenciálnej hypertenzii | časopis ľudskej hypertenzie

Anonim

abstraktné

Pri ľudskej esenciálnej hypertenzii (EH) sa môže vyskytnúť relaxácia závislá od endotelu nezávisle od oxidu dusnatého (NO) a prostacyklínu (PGI 2 ). Najnovšie údaje in vivo naznačujú, že dochádza k rýchlej kompenzačnej upregulácii endoteliálneho cytochrómu P 450 epoxygenázy 2C9, aby sa zachovala vazorelaxácia za podmienok zníženej biologickej dostupnosti NO. Pretože jedným z vaskulárnych účinkov CYP2C9 je modulovať malé a stredne vodivé endoteliálne draslíkové kanály aktivované vápnikom (SK Ca a IK Ca ), skúmali sme, či je relaxácia závislá od endotelu citlivá na inhibítory týchto kanálov (apamín a charybdotoxín) v rezistencii. - veľkosti plavidiel od človeka s EH. Subkutánne gluteálne biopsie sa uskutočňovali na 12 ľuďoch s kontrolnými subjektami zodpovedajúcimi EH a 12. Odporové tepny boli vyrezané a relaxačné reakcie na karbachol boli hodnotené ex vivo pomocou drôtenej myografie v prítomnosti: (i) NG-nitro-L-arginínu (L-NOARG) / indometacín; a (ii) apamín / charybdotoxín. Maximálna relaxácia karbacholu bola narušená u EH oproti kontrolným subjektom. Neboli pozorované žiadne rozdiely v reakciách s agonistom S- nitrózo- N -acetyl-penicilamínu nezávislým od endotelu. Relaxácia na karbachol bola oslabená po inkubácii s L -NOARG / indometacínom v cievach od kontrolných subjektov ( P <0, 01 analýza rozptylu (ANOVA)), ale nie v cievach od pacientov s EH. Opačný obraz bol pozorovaný po apamíne / charybdotoxíne s karbacholovou relaxáciou zoslabenou iba v EH cievach ( P <0, 001 ANOVA). Relaxácia závislá od endotelu je rezistentná na inhibíciu endoteliálnej syntázy oxidu dusičného syntázy, ale je citlivá na blokádu draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom v ľudskej EH. Vyžadujú sa štúdie so špecifickejšími inhibítormi, aby sa určilo, či je táto reakcia sprostredkovaná endotelovými podtypmi draslíkových kanálov (SK Ca a IK Ca ).

úvod

Ľudská esenciálna hypertenzia (EH) sa vyznačuje zníženou biologickou dostupnosťou oxidu dusnatého (NO). 1 Veľa, 2, 3, 4, ale nie všetky, 5, 6 štúdií zaznamenalo narušenú relaxáciu malých ciev agonistom stimulujúcim receptory spojené s endoteliálnymi G-proteínmi vrátane acetylcholínu (ACh), karbacholu a bradykinínu. Posledné údaje z in vivo štúdií ľudskej pletysmografie na predlaktí naznačujú, že relaxácia ACh v EH je rezistentná na inhibítory syntázy endoteliálnej syntázy oxidu dusnatého (eNOS) 7, a že za týchto podmienok sprostredkujú arteriálnu relaxáciu cesty nezávislé od NO a prostacyklínu (PGI 2 ). 8 Nedávno publikovaná štúdia Taddeiho a kol. 9 uvádza, že odpovede ACh v predlaktí subjektov s EH sú citlivé na infúzie intra brachiálnych buniek sulfafenazolu, inhibítora cytochrómovej P 450 epoxygenázy (CYP2C9). Na základe týchto údajov títo výskumníci naznačujú, že produkt CYP2C9 (kyselina 11, 12 epoxyeikosatrienová (11, 12 EET)) hrá kľúčovú úlohu v ľudskom EH ako hyperpolarizačný faktor odvodený od endotelu (EDHF), ktorý spôsobuje rýchlu kompenzačnú vazorelaxáciu pod podmienky zníženej biologickej dostupnosti NO. 9

EDHF je komplexná a mnohostranná reakcia, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, ktorá hrá obzvlášť významnú úlohu v plavidlách s menšou odolnosťou. Dôkazy od myší s deficitom eNOS a cyklooxygenázy sú všeobecne 18, 19, aj keď nie všeobecne, 14 čo je v súlade s touto navrhovanou kompenzačnou úlohou pre arteriálnu relaxáciu sprostredkovanú EDHF za podmienok nedostatku NO. V ľudských cievach je známe, že aktivácia endoteliálnych vápnikovo závislých draslíkových kanálov, najmä kanálov s malou (SK Ca ) a strednou (IK Ca ) vodivosťou, hrá kľúčovú úlohu pri hyperpolarizácii endotelových buniek, ktorá je ústrednou vecou mnohých reakcií sprostredkovaných EDHF., 20 Existuje značný dôkaz, že 11, 12 EET pôsobí v endotelových bunkách na zvýšenie alebo „zosilnenie“ citlivosti týchto kanálov na vápnik, hoci môže tiež vyvolať relaxáciu per se cez prechod myoendoteliálneho priestoru a pôsobiť na vápnikové bunky s vysokou vodivosťou. -aktivované draslíkové kanály (BK Ca ). 21 V tejto štúdii sme skúmali, či relaxácia závislá od endotelu v artériách s malou rezistenciou u pacientov s EH je citlivá na kombinovanú inhibíciu SK Ca (apamín), IK Ca a BK Ca (charybdotoxín).

Materiály a metódy

Dvanásť mužských pacientov vo veku 30 - 65 rokov s EH (priemerný systolický TK> 160 mm Hg alebo diastolický TK> 90 mm Hg meraný trojmo s použitím štandardizovanej techniky pri najmenej troch samostatných príležitostiach) 22 bolo prijatých z Hypertenznej kliniky v Glasgowskej kráľovnej ambulancii., Pacienti s cukrovkou, ktorí mali v anamnéze predchádzajúce kardiovaskulárne príhody alebo ktorí užívali statíny, neboli prijatí. Predpísané lieky proti hypertenzii boli podľa potreby zastavené 14 dní pred vyhodnotením štúdie. Dvanásť zdravých kontrolných subjektov bolo tiež prijatých z panelu zdravých dobrovoľníkov. Jeden vyšetrovateľ (CS) vykonal všetky hodnotenia. Protokol schválil výbor pre etické preskúmanie NHS Trust University of North Glasgow Hospital, NHS Trust; všetky subjekty dali plne informovaný písomný súhlas a vyšetrovanie bolo v súlade so zásadami Helsinskej deklarácie. 23

Gluteal biopsia

Účastníci sa postili, keď sa najmenej 12 hodín zdržali fajčenia. Subkutánny glutálny tuk (3 - 5 g) sa získal od každého účastníka v lokálnej anestézii (lidokaín 1%) podľa štandardných metód. Tkanivo sa vložilo okamžite do studeného 0, 9% NaCl a potom sa prenieslo do roztoku PSS (NaCl 118, 4, KCI 4, 7, MgS04 · H20 1, 2, KH2P04 1, 2, NaHC03 24, 9, CaCl2 2, 5, glukóza 5, 5, EDTA 0, 023). mM (pH 7, 4), keď sa plynuje zmesou 5% CO2 / 95% 02).

Protokol myografie

Príprava tepien

Aspoň dve artérie s dĺžkou približne 2 mm a priemerom menej ako 300 μm boli pitvané bez tuku z každej EH a kontrolnej biopsie a boli pripevnené na dva drôty z nehrdzavejúcej ocele s priemerom 40 μm na štvorkanálovom drôte Mulvany-Halpern. myograf (dánsky Myotech, Dánsko). Teplota sa zvýšila na 37 ° C a plynná zmes (ako je uvedené vyššie) sa premývala počas experimentu.

normalizácie

Po namontovaní sa plavidlá podrobili normalizačnému protokolu. 25 Stručne, po dobe odpočinku 45 minút sa každá artéria napínala v intervaloch 1 minúty, aby sa stanovil vzťah pasívneho exponenciálneho napätia napätia na vnútornom obvode (L). Z Laplaceovej rovnice, kde P = T / r (kde P je efektívny tlak, T je napätie steny a r je vnútorný polomer), bol pre obvodový tlak (100 mm Hg) vypočítaný ekvivalentný obvod ( L 100 ) každé plavidlo iteratívnou metódou. Každá nádoba sa potom nastavila na normalizovaný vnútorný priemer, L1 = 0, 9 L 100 / π , pri ktorej sa kontrakcia považuje za optimálnu. 26 O jednu hodinu neskôr boli cievy vystavené vysokej koncentrácii (123 mM) draslíka (KPSS, sodík nahradený draslíkom na ekvimolárnom základe) po dobu 5 minút, až kým sa nedosiahli opakovateľné maximálne kontrakcie. Endotelová integrita sa potom testovala v každej nádobe zaistením vazorelaxácie na karbachol (10 - 5 M), po predkonstrikcii norepinefrínom (3 x 10 - 7 M).

Farmakologické hodnotenie

V obidvoch kanáloch prvý experiment pozostával z predkonstrikcie s 3 x 10-7 M norepinefrínu (NE), nasledovalo kumulatívne pridanie karbacholu (10 - 9 až 10 - 5 M), potom premytie PSS. Potom sa nádoba v kanáli 1 podrobila 30-minútovej predinkubácii s NG-nitro-L-arginínom (L-NOARG) (10 -4 M) a indometacínom (10 -5 M) [kombinovaná inhibícia NO syntázy / cyklooxygenázy ], zatiaľ čo plavidlo v kanáli 2 podstúpilo súčasnú 30-minútovú preinkubáciu s apamínom (10 až 7 M) a charybdotoxínom (10 až 7 M), aby sa inhibovala SK Ca, IK Ca, BK Ca. Plavidlá v obidvoch kanáloch následne podstúpili opakovanú predbežnú kontrakciu s 3 x 10-7 M norepinefrínom, nasledovalo kumulatívne pridanie karbacholu (10 - 9 až 10 - 5 M) a vymytie s PSS. Nakoniec sa kumulatívna odpoveď na endotelu nezávislého vazodilatačného agonistu S- nitrózo- N -acetyl-penicilamínu (SNAP) hodnotila v cievach v oboch kanáloch pridaním zvyšujúcich sa koncentrácií (10 - 9 - 10 - 5 M).

Štatistická analýza

Výsledky sú vyjadrené ako priemer ± sem relaxačné reakcie na karbachol sú vyjadrené relatívne k maximálnej predkonstrikcii na NE ako percento. Kontraktilné reakcie na NE sú vyjadrené v pomere k maximálnej kontrakcii na KPSS (v percentách). V prípade kumulatívnych kriviek koncentrácia - odozva vytvorených s karbacholom a SNAP sa vypočítala pD2 (negatívna logaritmická koncentrácia agonistu potrebná na dosiahnutie 50% odozvy). Pretože 50% odozva (vyžadovaná na výpočet pD2) sa nedosiahla po inkubácii s L -NOARG / indometacínom alebo apamínom / charybdotoxínom v študovanom koncentračnom rozmedzí, tieto reakcie sa porovnávali s použitím jednocestnej ANOVA pre opakované merania. Hodnoty pD2 a maximálnej odozvy sa porovnávali pomocou Studentovho t- testu (nepárový).

výsledok

predmety

Základné charakteristiky kontrolných a hypertenzných jedincov sú uvedené v tabuľke 1. Z 12 hypertonikov tri užívali inhibítory enzýmu konvertujúceho angiotenzín a päť užívali beta- blokátory až dva týždne pred štúdiou; štyri z nich neboli doteraz liečené a žiadna z nich neužívala blokátory receptora angiotenzínu II.

Tabuľka v plnej veľkosti

Odporové tepny

Biopsia bola dobre tolerovaná všetkými subjektmi. Stredné (sem) vnútorné priemery disekovaných odporových artérií boli 337, 8 ± 21, 1 μm od EH a 312, 9 ± 12, 5 μm od kontrolných subjektov ( P = 0, 29). Medzi skupinami sa nezistili žiadne rozdiely v maximálnej kontraktilnej odpovedi na NE alebo KPSS (maximálna kontrakcia KPSS 3, 57 ± 0, 25 mN / mm u hypertonikov oproti 3, 26 ± 0, 18 mN / mm u kontrol).

Relaxácia závislá od endotelu

Relaxácia v karbachole

U hypertonikov bolo pozorované významné zhoršenie maximálnej relaxácie ( P <0, 05), hoci nebol zistený žiadny rozdiel v pD2 (obrázok 1).

Image

Plavidlá od pacientov s hypertenziou ( n = 12) a kontroly ( n = 12): priemerná ± sem kumulatívna odozva na karbachol ( 10–910–5 M) po predkonstrikcii norepinefrínom 3 × 10 −7 M. ** P <0, 01 pre maximálnu reakciu.

Obrázok v plnej veľkosti

Účinok L-NOARG / indometacínu a apamínu / charybdotoxínu

Kontrolné subjekty

Po inkubácii s L-NOARG / indometacínom ( P <0, 01 ANOVA) sa pozorovala zoslabená relaxácia karbacholu. Po inkubácii s apamínom / charybdotoxínom sa nepozorovala žiadna významná útlm (obrázok 2a).

Image

Plavidlá od hypertonikov ( n = 12) a kontroly ( n = 12): priemerné kumulatívne odpovede na karbachol po liečbe buď (i) L-NOARG ( 10–4 M) a indometacínom ( 10–5 M) alebo (ii) apamín (10 - 7 M l) a charybdotoxín (10 - 7 M) ( ** P <0, 01 a *** P <0, 001 na porovnanie medzi znázornenými krivkami závislosti koncentrácie na koncentrácii a východiskovými krivkami koncentrácie karbacholu a odozvy pre príslušné skupiny, podľa ANOVA (pozri obrázok 1)). a ) Kontroly; Ošetrené L-NOARG / indometacín - otvorené krúžky. Liečené apamínom / charybdotoxínom - uzavreté kruhy. ( b ) Hypertenzívne subjekty; Ošetrené L-NOARG / indometacín - otvorené štvorce. Spracované štvorce ošetrené apamínom / charybdotoxínom.

Obrázok v plnej veľkosti

EH subjekty . Na rozdiel od pozorovaní v cievach od kontrolných jedincov, bola pozorovaná oslabená relaxácia na karbachole po inkubácii s apamínom a charybdotoxínom ( P <0, 001 ANOVA) (obrázok 2b). Po inkubácii s L-NOARG / indometacínom nedošlo k významnému oslabeniu relaxácie.

Relaxácia nezávislá od endotelu

Medzi EH a kontrolnými plavidlami neboli pozorované žiadne rozdiely v relaxácii voči SNAP (maximálna alebo pD2) (obrázok 3).

Image

Plavidlá od pacientov s hypertenziou ( n = 12) a kontroly ( n = 12): priemerná ± sem kumulatívna odpoveď na SNAP ( 10–910–5 M) po predkonstrikcii norepinefrínom 3 x 10 −7 M.

Obrázok v plnej veľkosti

diskusia

V súlade s mnohými predchádzajúcimi štúdiami 2, 3, 4 sme pozorovali malé zhoršenie maximálnej arteriálnej relaxácie na agonistu karbacholu závislého od endotelu v malých artériách rezistentných na rezistenciu odobratých z biopsií ľudskej glutey od pacientov s EH. Čo je dôležitejšie, uvádzame, že relaxácia závislá od endotelu v týchto cievach bola rezistentná na kombinovanú inhibíciu eNOS a PGI2, ale citlivá na blokádu draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom. Toto posledné pozorovanie je v súlade s výsledkami predchádzajúcich a nedávnych in vivo štúdií predlaktia 7, 9 v tom, že implikuje dráhy nezávislé od NO a PGI2 pri sprostredkovaní arteriálnej relaxácie v podmienkach zhoršenej biologickej dostupnosti NO. Naše zistenia ex vivo, ktoré používajú inhibítory nevhodné na podávanie in vivo, rozširujú predchádzajúce poznatky, pretože implikujú úlohu v tejto odpovedi na EH pri aktivácii vápnikom aktivovaných draslíkových kanálov, o ktorých je známe, že interagujú s produktom CYP2C 11, 12 EET pri sprostredkovaní endotelu. - závislá hyperpolarizácia v mnohých vaskulárnych lôžkach. 21

Zhoršené relaxačné reakcie na acetylcholín (ACh) a iné agonisty závislé od endotelu boli predtým hlásené pri niektorých, 2, 3, 4, ale nie pri všetkých 5, 6 skúškach EH. Rozdiely v metódach vaskulárneho hodnotenia, veľkosti študovaných ciev, experimentálnych podmienkach a výbere pacientov (vrátane trvania ochorenia a pohlavia) môžu byť príčinou niektorých týchto rozdielov. Nedávno sa ukázalo, že aspoň tri nezávisle regulované mechanizmy 20, 21 zohrávajú úlohu v relaxačných reakciách závislých od endotelu. Malo by sa poznamenať, že vhodné inhibítory na formálnu disekciu relatívnych príspevkov NO, PGI 2 a iných dráh neboli v čase mnohých vyššie uvedených výskumov k dispozícii, a dokonca ani teraz, inhibítory potrebné na hodnotenie úlohy draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom. sú príliš toxické na podávanie in vivo .

Vzhľadom na to, že my a ďalší 9 sme zaznamenali zdanlivo kompenzačnú arteriálnu relaxáciu v podmienkach inhibície eNOS a cyklooxygenázy, je lákavé vyvolať zapojenie EDHF alebo súvisiaceho mechanizmu. Preukázaná aktivácia endotelu SK Ca a IK Ca sa považuje za kritickú pre akceptovanú definíciu EDHF. 20 Naše použitie inhibítora charybdotoxínu, ktorý okrem IK Ca a SK Ca blokuje kanály BK Ca na bunkách hladkého svalstva, nevylučuje možnosť priameho pôsobenia 11, 12 EET v myoendoteliálnom priestore. Aj keď takýto mechanizmus pochádza z endotelu a zahŕňa hyperpolarizáciu buniek hladkého svalstva, nepovažuje sa za sprostredkovaný EDHF, pretože mediátor je známy. Na objasnenie tohto problému sú potrebné ďalšie štúdie s použitím špecifickejších inhibítorov IK Ca, ale to neznižuje naše pozorovanie, že relaxácia závislá od endotelu bola rozdielne citlivá na inhibíciu draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom u EH oproti kontrolným ľudským subjektom.

Ako je uvedené vyššie, nedávna správa zahrnula produkt CYP2C9 11, 12 EET do kompenzačnej arteriálnej relaxácie v EH. 9 Vzhľadom na to, že 11, 12 EET sa podieľa na intracelulárnej regulácii citlivosti SK Ca a IK Ca na vápnik, 21 považujeme naše výsledky za konzistentné s interpretáciou, že zvýšená regulácia ciest, ktoré sa považujú za zapojené do reakcií sprostredkovaných EDHF, slúži na zachovanie tepien. relaxácia v tomto stave. Uvedomujeme si však, že situácia je zložitá a existujú alternatívne interpretácie; napríklad metabolizmus 11, 12 EET rozpustnou epoxid hydrolázou by sa mohol zmeniť v EH alebo bunky hladkého svalstva by mohli vykazovať zvýšenú citlivosť 11, 12 EET. Ďalšou zložitosťou je to, že okrem syntézy 11, 12 EET, CYP2C9 môže tiež generovať superoxidové anióny, najmä v prípade zavedeného ochorenia koronárnych artérií. 27 Avšak zvrátenie sulfafenazolovej inhibície relaxácie závislej od endotelu v EH počas koinfúzie vitamínu C nie je v tomto kontexte v súlade s úlohou CYP2C ako relevantného zdroja oxidačného stresu. 9

Predstava, že arteriálna relaxácia môže byť zachovaná za podmienky chronickej zníženej biologickej dostupnosti NO, je podporovaná vyššie uvedenými štúdiami na rezistentných artériách myší s deficitom eNOS 18, 19 a je rozpracovaná štúdiami na myšiach s nedostatkom eNOS / a cyklooxygenázy. -1. 28 V druhom prípade bol vysoký krvný tlak zjavný u mužov, u ktorých odpovede „non-NO, non-PGI 2 “ boli oveľa menej výrazné ako u žien. Tieto pozorovania naznačujú príčinnú súvislosť medzi odozvami sprostredkovanými EDHF malých ciev a fenotypom krvného tlaku a poskytujú príklad schopnosti jedného endoteliálneho vazodilatačného systému kompenzovať, keď je iný poškodený, prinajmenšom v hlodavčích modeloch a v dlhodobejšom horizonte. Ďalším relevantným príkladom je hlásený posun smerom k EDHF namiesto závislosti od NO endoteliálnych relaxačných reakcií na bradykinín po poškodení balónom a oprave v ošípaných koronárnych artériách (v ktorých dôležitú úlohu hrá 11, 12 EET). 29

Môže sa kompenzácia typu EDHF vyskytnúť akútne? Hyperpolarizácia v kultivovaných bunkách hladkého svalstva aorty potkana a ACh-sprostredkovaná relaxácia v králičej krčnej tepne môžu byť darcami NO rýchlo inhibované v podmienkach kombinovanej inhibície eNOS a cyklooxygenázy. 29 Výsledky vyššie uvedenej štúdie in vivo Taddeiho a kol. 9 sú tiež v súlade s akútnou reguláciou CYP2C pomocou NO. Odpovede SK Ca a IK CA, ako sa skúmajú v tejto štúdii, sa však doteraz považovali za nezávisle regulované od CYP2C a neovplyvnené biologickou dostupnosťou NO. 20

Aj keď naša štúdia zahŕňala podrobné a starostlivo vykonané merania s malým počtom chýbajúcich údajov u malého počtu subjektov, má jasné obmedzenia. Hypertenzívni pacienti boli dobre porovnaní s kontrolnými jedincami, pokiaľ ide o vek a glukózu na lačno, ale boli obéznejší (priemerná hodnota BMI 31, 0 oproti 26, 1 kg / m2, tabuľka 1). Vzhľadom na relatívne malý počet študovaných subjektov nebolo možné vykonať platnú štatistickú korekciu jednotlivých arteriálnych odpovedí; vaskulárne výsledky však neboli ovplyvnené (údaje nie sú uvedené), keď boli odstránené údaje od jediného najťažšieho hypertenzného a najľahšieho kontrolného subjektu, čím sa znížil rozdiel BMI (upravený priemerný BMI 30, 3 oproti 26, 6 kg / m2).

Vzhľadom na to, že sme pracovali s malými biopsiami darovanými ľudskými účastníkmi jednorazovo, použili sme dosť špecifický rozsah agonistov a inhibítorov, čo viedlo k obmedzenému nahliadnutiu do podrobných mechanizmov. Použili sme iba jedného agonistu závislého od endotelu (karbachol, stabilný analóg ACh, vybraný na základe našich publikovaných skúseností 30, 31 ) a namiesto oddelenej inhibície PGI 2 a NO sme použili kombinovanú inhibíciu L -NOARG a indometacínu. odozvy. Neskúmali sme vplyv na uvoľnenie karbacholu pridaním L -NOARG / indometacínu k už existujúcej blokáde apamín / charybdotoxín alebo naopak. Tento prístup by umožnil podrobnejšie a kvantitatívne hodnotenie relatívnych úloh jednotlivých systémov. Aj keď sme demonštrovali, že vaskulárny hladký sval bol podobne citlivý na NO u EH a kontrolných jedincov pomocou agonistu SNAP „endotelu závislého“, neskúmali sme relaxáciu karbacholu alebo účinky inhibítorov v endoteliálnych obaloch (čo by nám umožnilo viac) s istotou pripísať rozdiely, ktoré sme pozorovali, endotelovým mechanizmom). Nakoniec sme nezahrnuli kontrolný experiment v prítomnosti oxyhemoglobínu (zachytávač NO) na vylúčenie L -NOARG-necitlivého uvoľňovania NO z fotocitlivých alebo náhodných obchodov.

Napriek týmto obmedzeniam, naše výsledky, získané v kontexte najnovších údajov z literatúry, umožňujú teleologické špekulácie, ktoré pri EH-regulácii ciest nezávislých od NO a PGI 2, môžu kompenzovať aspoň čiastočne narušenú relaxáciu závislú od endotelu za podmienok znížená biologická dostupnosť NO. Zostáva nejasné, či sa to môže vyskytnúť v krátkom časovom priebehu, či je možné ho udržať v priebehu času, či sa líši medzi jednotlivcami a či to môže prispieť k fyziologickej alebo patofyziologickej regulácii krvného tlaku u ľudí. Pretože reakcie sprostredkované NO a EDHF majú iné účinky ako na vaskulárny tonus (vrátane protidoštičkovej aktivity, inhibície bunkovej adhézie, regulácie zloženia bazálnej membrány, regulácie proliferácie buniek a angiogenézy), existuje možnosť, že zmeny v dominantnom mechanizme arteriálna relaxácia v spojení s patofyziologickým stavom môže prispieť k zmenám kardiovaskulárnej prognózy. Či je to tak alebo nie, existujú jasné dôsledky našich zistení pre budúce klinické štúdie hodnotiace endotelovú funkciu s agonistami závislými od endotelu, ako je ACh a karbachol, v neprítomnosti inhibítorov NO / EDHF, najmä v EH.

V súhrne uvádzame nové zistenie, že relaxácia v ľudskom EH závislá od endotelu je rezistentná na kombinovanú inhibíciu eNOS a PGI2, ale je citlivá na blokádu draslíkových kanálov aktivovaných vápnikom. Toto pozorovanie je v súlade s nedávnymi správami zo štúdií in vivo na obehu predlaktia u pacientov s EH, že dráhy nezávislé na NO a PGI 2 môžu sprostredkovať arteriálnu relaxáciu za podmienok zhoršenej biologickej dostupnosti NO. Ak sa to potvrdí, naše pozorovania, ktoré sú tiež konzistentné s niektorými dostupnými údajmi z transgénnych modelov hlodavcov, môžu zlepšiť porozumenie komplexnej patofyziológie, ktorá je základom vývoja ľudského EH.

Image

Konflikt záujmov

Žiadny.

glosár

BK Ca

draslíkové kanály aktivované vápnikom s vysokou vodivosťou

COX

cyklooxygenázy

CYP2C9

cytochróm P 450 epoxygenáza 2C9

EDHF

z hyperpolarizačného faktora odvodeného od endotelu

Enos

endotelová syntáza oxidu dusnatého

11, 12 EET

11, 12 epoxyeikosatriénové kyseliny

IK Ca

draslíkové kanály aktivované vápnikom so strednou vodivosťou

NIE

noradrenalín

NO

oxid dusnatý

L-NOARG

N G- nitro-L-arginín

PGI 2

prostacyklínu

SK Ca

draslíkové kanály aktivované vápnikom s malou vodivosťou

SNAP

S- nitro- N -acetyl-penicilamín