Expresia egfr a her-2 / neu v invazívnom apokrinnom karcinóme prsníka | moderná patológia

Expresia egfr a her-2 / neu v invazívnom apokrinnom karcinóme prsníka | moderná patológia

Anonim

predmety

  • Rakovina prsníka
  • Génová expresia
  • patogenézy

abstraktné

Táto štúdia sa uskutočnila s cieľom skúmať expresiu receptora pre epidermálny rastový faktor (EGFR) a expresiu receptora 2 pre ľudský epidermálny rastový faktor (HER-2) / neu v kohorte apokrinných karcinómov prsníka s dôrazom na klasifikáciu nádorov prsníka s apokrinnou morfológiou. Celkovo bolo 55 karcinómov prsníka morfologicky diagnostikovaných ako apokrín hodnotených na profil expresie steroidného receptora charakteristický pre normálny apokrinný epitel (negatívny na androgénny receptor / ER (negatívny) / progesterónový receptor (PR) negatívny) a na expresiu EGFR a Proteíny Her-2 / neu a počet kópií génov EGFR / CEP7 a HER-2 / CEP17 . Na základe výsledkov expresie steroidných receptorov bolo 38 (69%) prípadov klasifikovaných ako čistý apokrinný karcinóm (pozitívny na androgénny receptor / ER negatívny / PR negatívny), zatiaľ čo 17 (31%) bolo preradených do kategórie apokrinných karcinómov pretože nemali charakteristický profil expresie steroidného receptora. Nadmerná expresia Her-2 / neu bola pozorovaná v 54% prípadov (57% čistých karcinómov apokrinného systému oproti 47% karcinómov podobných apokrinnému systému). Amplifikácia génov HER-2 / neu sa preukázala v 52% všetkých prípadov (54% čistých karcinómov apokrinného systému oproti 46% karcinómov podobných apokrinnému systému). Proteín EGFR (skóre 1 až 3+) bol detegovaný v 62% všetkých prípadov a bol exprimovaný vo väčšom podiele čistých apokrinných karcinómov ako v skupine podobných apokrinným karcinómom (76 oproti 29%, P = 0, 006). V skupine s čistým karcinómom apokrinného systému bola expresia proteínu Her-2 / neu a EGFR nepriamo korelovaná ( P = 0, 006, r = -0, 499). Amplifikácia génu EGFR sa pozorovala v dvoch čistých karcinómoch apokrinného systému a jednom karcinóme podobnom apokrinnému systému. Polysómia 7 bola bežne prítomná v čistých apokrinných karcinómoch (61 oproti 27% apokrinných karcinómov; P = 0, 083) a vykazovala slabú pozitívnu koreláciu s expresiou proteínu EGFR ( P = 0, 025, r = 0, 326). Naša štúdia ukázala, že apokrinné karcinómy prsníka sú molekulárne rozmanitou skupinou karcinómov. Prísne definované čisté apokrinné karcinómy sú buď prsné karcinómy s nadmernou expresiou HER-2 alebo trojité negatívne karcinómy prsníka, zatiaľ čo karcinómy podobné apokrinnej skupine patria predovšetkým do luminálneho fenotypu. Čisté apokrinné karcinómy vykazujú konzistentnú nadmernú expresiu buď EGFR alebo HER-2 / neu, čo by mohlo mať významné terapeutické implikácie.

Hlavné

Apokrinné karcinómy prsníka, definované ako nádory prsníka zložené z epitelu s diferenciáciou apokrinných buniek v> 90% populácie nádorových buniek, predstavujú zriedkavý podtyp tvoriaci <5% všetkých rakovín prsníka. 1, 2, 3 Apokrinná diferenciácia je definovaná prítomnosťou veľkých buniek s prominentnou eozinofilnou, vločkovitou cytoplazmou, s ostro definovanými hranicami buniek a s veľkými jadrami obsahujúcimi prominentné makronukleoly. Dôležité je, že charakteristický profil expresie steroidného receptora ďalej definuje tieto nádory ako pozitívne na estrogénový receptor (ER), progesterónový receptor (PR) a androgénny receptor (AR). 4, 5, 6, 7, 8 Hoci expresia AR bola variabilne pozorovaná u až 60 - 70% karcinómov prsníka, 9, 10 konzistentná expresia AR má tendenciu byť rysom apokrinných lézií prsníka vrátane invazívnych apokrinných karcinómov. 4, 5, 8, 11, 12 Nedávno publikované štúdie génovej expresie v mikročipoch definovali charakteristický profil expresie génov „molekulárnej apokrinnej“ génov nájdený v apokrinných karcinómoch. Tieto štúdie ukázali, že apokrinné nádory sa líšia od bežných podtypov karcinómu prsníka luminálnej a bazálnej bunky. 13, 14, 15, 16 Táto molekulárna apokrinná skupina bola charakterizovaná zvýšenou signalizáciou AR spolu so zvýšenou signalizáciou génu pre ľudský epidermálny rastový faktor 2 ( HER-2 ) / neu . 13, 16 Štúdia využívajúca model apokrinnej bunkovej línie tiež preukázala existenciu funkčne významného krížového prenosu medzi AR a HER-2 / neu dráhami cez ERK1 / 2 v ER-negatívnych karcinómoch prsníka. Tento vzájomný rozhovor ovplyvňuje proliferáciu a apoptózu buniek a mohol by mať významný terapeutický vplyv. Aj keď apokrinný karcinóm vykazuje charakteristické histopatologické a molekulárne znaky, nedostatok štandardizovaných diagnostických kritérií priniesol vo vedeckej literatúre kontroverzné a heterogénne výsledky, pokiaľ ide o jeho imunohistochemický profil a molekulárnu klasifikáciu. 2, 18, 19, 20

Rodina erbB (HER) sa skladá zo štyroch homológnych transmembránových receptorov zapojených do bunkovej signalizácie rastového faktora. 21 Gény receptorov epidermálneho rastového faktora ( EGFR ) (alebo HER-1 ) a HER-2 / neu sú obzvlášť dôležité pri patogenéze rakoviny prsníka, pretože ich aktivácia a koexpresia sú spojené s agresívnym klinickým priebehom a zlým výsledkom. 22 Oba proteíny môžu byť zacielené špecifickými terapeutickými postupmi. Tieto receptory tyrozínkinázy sa však u invazívnych apokrinných karcinómov prsníka systematicky neskúmali.

Študovali sme EGFR a HER-2 / neu v apokrinných karcinómoch prsníka, ktoré spĺňajú prísne morfologické a imunofenotypické kritériá z hľadiska expresie proteínov a počtu kópií génov. Identifikovali sme významné rozdiely medzi čistým karcinómom apokrinného systému (morfológia apokrinného systému a charakteristický profil receptora steroidov AR + / ER ‑ / PR) a karcinómmi prsníka podobným apokrinným systémom (morfológia apokrinného systému bez charakteristického profilu receptorového steroidného apokrinného systému), čo by mohlo mať dôležité diagnostické a terapeutické implikácie.,

výsledok

Klasifikácia a profil steroidných receptorov apokrinných karcinómov

Morfologicky všetkých 55 prípadov spĺňalo kritériá pre apokrinný karcinóm a bolo charakterizovaných veľkými bunkami s prominentným eozinofilným, vločkovitým cytoplazmou, ostrými hranicami buniek a veľkými jadrami s prominentnými makronukleolmi (obrázky la a b). Z týchto 38 prípadov (69%) tiež splnilo imunofenotypické diagnostické požiadavky na čistý apokrinný karcinóm: ER a PR negatívne, AR pozitívne (obrázky 1c a e, tabuľka 1). 17 zvyšných prípadov (31%) sa potom označilo ako „apokrinné podobné“ karcinómy, pretože im chýba špecifický imunofenotypový profil apokrinného systému (obrázky 1d af). Tieto boli ďalej subcharakterizované ako apokrinné karcinómy s ER + / AR ‑ imunofenotypom (tri prípady), apokrinné karcinómy s ER‑ / AR– imunofenotypom (štyri prípady) a apokrinné karcinómy s ER + / AR + imunofenotypom (10 prípadov) ( Stôl 1).

Image
Image

a) ab ) Hematoxylínom a eozínom farbené rezy dvoch prípadov karcinómov prsníka s apokrinnými vlastnosťami: čistý apokrinný karcinóm ( a ) a apokrinný karcinóm ( b ) (zväčšenie × 40). ( c a d ) Imunohistochémia preukazujúca negatívnu expresiu estrogénového receptora v prípade čistého karcinómu apokrinného tkaniva s pozitívnym zafarbením normálneho epitelu ( c ) a silne pozitívnu expresiu v apokrinnom karcinóme prsníka ( d ) (zväčšenie × 10). ( e a f ) Imunohistochémia ukazujúca difúzne pozitívnu expresiu androgénového receptora v prípade čistého karcinómu apokrinného systému ( e ) a negatívnu expresiu v karcinóme podobného apokrinnému systému ( f ) (zväčšenie × 20). ( g a h ) Imunohistochémia ukazujúca silnú membránovú expresiu proteínu EGFR v prípade čistého karcinómu apokrinného systému ( g ) a 3+ membránovú expresiu proteínu Her-2 / neu v prípade karcinómu prsníka podobného apokrinnému systému ( h ) (×) 20).

Obrázok v plnej veľkosti

Tabuľka v plnej veľkosti

Priemerná pozitivita AR nádoru bola významne vyššia v podskupine čistého karcinómu apokrinného typu v porovnaní s podskupinou karcinómu podobného apokrinnému AR + / ER + (76 oproti 59%, P = 0, 037). Čisté apokrinné karcinómy vykazovali difúzne a silné jadrové zafarbenie AR (16 z 30 alebo 53% čistých apokrinných karcinómov malo 100% buniek exprimujúcich AR). Naopak, žiadny zo 17 prípadov apokrinného karcinómu nevykazoval takú úplnú expresiu AR.

HER-2 / neu expresia v apokrinných karcinómoch

Nadmerná expresia proteínu Her-2 / neu (skóre 3+) sa pozorovala v 54% prípadov v celej kohorte bez výrazného rozdielu medzi skupinami s čistým karcinómom apokrinného pôvodu a skupinami s apokrinným karcinómom (57 oproti 47%, P = 0, 81) (obrázok). 1g).

Amplifikácia génu HER-2 / neu sa detegovala v 28 z 54 testovaných prípadov (52%) bez významných rozdielov medzi čistým karcinómom apokrinnej skupiny a skupinou s apokrinným karcinómom (54 oproti 46%, P = 0, 42) (obrázok 2a). Priemerný počet génov HER-2 / neu génu na bunku sa pohyboval od 1, 67 do 50 (priemer: 9, 57). Výsledky HER-2 / neu FISH zodpovedali imunohistochemickým výsledkom Her-2 / neu v 49 z 53 dostupných prípadov (92%). Štyri pozitívne imunohistochemické výsledky Her-2 / neu (skóre 3+) nesúhlasili s výsledkami HER-2 FISH (negatívne na amplifikáciu génov HER-2 / neu ). Tri z ôsmich prípadov (38%) s nejasnou imunohistochémiou (skóre 2+) mali génovú amplifikáciu HER-2 / neu .

Image

Čisté apokrinné karcinómy vykazujúce amplifikáciu génov HER-2 / neu ( a ), amplifikáciu génov EGFR ( b ), polysomy 17 (CEP17) bez amplifikácie génov HER-2 / neu v prípade apokrinného karcinómu (priemer: 6, 06 signálov na bunka) ( c ) a polysomy 7 (CEP7) bez amplifikácie génu EGFR (priemer: 3, 62 signálov na bunku) ( d ).

Obrázok v plnej veľkosti

Šesť vzoriek malo menej signálov HER-2 / neu na bunku ako signály pre chromozóm 17 centromér (pomer: 0, 72–0, 99). Jeden z týchto prípadov mal nadmernú expresiu proteínu Her-2 / neu.

Polysómia chromozómu 17 (definovaná ako tri alebo viac kópií signálov CEP17 na jadro) sa pozorovala v 10 čistých karcinómoch apokrinného systému (32%) a 8 apokrinných karcinómoch (50%). Polysómia 17 sa pozorovala bez génovej amplifikácie HER-2 / neu v 8 prípadoch (obrázok 2c) a s génovou amplifikáciou HER-2 / neu v 10 prípadoch. Miera polysomie 17 bola nízka: stredné 3, 55 CEP17 signály; (rozsah: 3, 0–6, 0). Dva čisté apokrinné karcinómy a tri apokrinne podobné karcinómy (5 z 8, 63%) so samotnou polysómiou 17 mali imunohistochemicky skóre expresie proteínu Her-2 / neu 2 až 3+.

Expresia EGFR v apokrinných karcinómoch

Vo všetkých 34 z 55 (62%) prípadov exprimovalo proteín EGFR (skóre 1 až 3+). Výrazne vyšší podiel čistých karcinómov apokrinného systému bol pozitívny na proteín EGFR v porovnaní s podskupinami karcinómu podobného apokrinnému typu (76 oproti 29%, P = 0, 006) (obrázok 1h). Difúzna (> 50% pozitívnych buniek) a silná (intenzita skóre 2 až 3+) expresie EGFR sa pozorovala v 20 z 29 (69%) prípadov pozitívnych na karcinóm apokrinného karcinómu a v 5 z 5 (100%). prípadov pozitívnych na apokrinný karcinóm.

Amplifikácia génu EGFR bola zriedkavou udalosťou prítomnou iba v troch (dva čisté apokrinné a jeden apokrinne podobné nádory) zo 44 študovaných prípadov (7%) (obrázok 2b). Všetky tri prípady vykazovali nadmernú expresiu proteínu EGFR. Priemerný počet signálov génu EGFR na bunku sa pohyboval od 1, 6 do 20 (priemer: 5, 76).

Polyzómia chromozómu 7 (definovaná ako tri alebo viac kópií signálov CEP7 na jadro) bola zistená v 20 z 33 čistých karcinómov apokrinného systému (61%) a v 3 z 11 karcinómov podobných apokrinnému systému (27%) buď samotných (21 prípadov) ( Obrázok 2d) alebo v spojení s amplifikáciou génu EGFR (dva prípady). Polysómia 7 sa častejšie pozorovala v podskupine čistého karcinómu apokrinného typu v porovnaní s podskupinou podobnou karcinómu apokrinného typu ( P = 0, 083). Celkovo bola hladina polysómie 7 nízka (priemer: 4, 09, rozsah: 3, 0–7, 06). Bola tiež prítomná slabá pozitívna korelácia medzi expresiou polysomy 7 a proteínom EGFR ( P = 0, 025, r = 0, 326).

Chromozomálna analýza pomocou konvenčnej cytogenetiky a SNP Array Assay

Potvrdzujúci genetický dôkaz výsledkov FISH sa získal v troch prípadoch, ktoré sa ďalej skúmali konvenčnými cytogenetikami a radmi SNP. Jeden prípad čistého apokrinného karcinómu (vykazujúci polysomy 7 (priemerne 4, 37 kópií CEP7 ) a amplifikácia génu HER-2 / neu ) sa analyzoval konvenčnou cytogenetickou analýzou (pozri Potvrdenie) a preukázal komplexné cytogenetické zmeny (obrázok 3) opísané ako: 65– 69, XXX, + i (1) (q10), - 2, -3, pridať (3) (p12), pridať (6) (q27), + 7, -8, -10, -11, pridať (11) ) (p15) sa pridá (11) (Q23), - 12, -13, pridá sa (14) (P11.2), - 15, + 16, -17, -18, -19, pridá sa (19) (q13 .4), - 520, −21, −22, + mar1, + mar2, + mar3, + mar4, + mar5, + 5-8mar [5] / 130–138, idemx2 [2] / 46, XX [13 ]. Ďalšie dva prípady (jeden čistý apokrinný karcinóm a jeden apokrinný karcinóm, oba s amplifikáciou génov HER-2 / neu ) boli študované pomocou SNP polí, ktoré potvrdili výsledky FISH a ďalej odhalili amplifikáciu CEP17 bez polysomie 17 v prvom, zatiaľ čo druhá (vzorka GLID09_0050) mala spoločnú amplifikáciu HER-2 / neu a TOP2A spolu so ziskom CEP17 (obrázok 4).

Image

Metafáza FISH analýza apokrinného karcinómu ukazujúca amplifikáciu génu HER-2 / neu (červená). Jeden z väčších markerových chromozómov obsahuje homogénne farbiacu oblasť (hsr) amplifikácie génov HER-2 / neu .

Obrázok v plnej veľkosti

Image

Karyotypy polí SNP chromozómu 17 pre dve vzorky s amplifikáciou HER-2 / neu . Prvá (vzorka GLID09_0048) mala amplifikáciu amplifikácie CEP17 aj HER-2 / neu bez polysómie 17, zatiaľ čo druhá (vzorka GLID09_0050) mala amplifikáciu HER-2 / neu a TOP2A spolu so ziskom CEP17 . Grafy sú nasledujúce: (A) pomer hrubého log 2 nádoru / normálu pre každú sondu v poli; (B) vyhladenie priemeru nad 10 sond; a (C) Hidden Markov Model čísla kópie s aqua = 1, žltý = 2, ružový = 3, ružovo-červený = 4, červeno-ružový = 5 a červený> 5.

Obrázok v plnej veľkosti

Molekulárna subklasifikácia karcinómov s apokrinnou morfológiou

Našli sme štatisticky významnú inverznú koreláciu medzi expresiou EGFR a Her-2 / neu v podskupine čistého apokrinného karcinómu ( P = 0, 006, r = -0, 499). Preto 20 z 37 (54%) prípadov karcinómu čistého apokrinného systému možno klasifikovať ako nadmerne exprimujúcich HER-2, zatiaľ čo zvyšných 17 prípadov (46%) ako karcinómy prsníka s trojitým negatívnym účinkom. Celkovo 16 zo 17 trojnásobne negatívnych čistých apokrinných karcinómov (94%) nadmerne exprimovalo EGFR a podľa toho by sa klasifikovalo ako bazálne karcinómy prsníka 29 (tabuľka 2). Žiadny z čistých apokrinných karcinómov nespĺňal kritériá pre luminálne nádory. 29, 30, 31

Tabuľka v plnej veľkosti

Na rozdiel od toho veľká časť apokrinných karcinómov patrila do luminálnej skupiny (13 zo 17 prípadov, 76%). Iba tri prípady (18%) sa dajú klasifikovať ako trojité negatívne karcinómy prsníka a jeden prípad iba ako karcinóm prsníka s nadmernou expresiou HER-2.

diskusia

Diagnóza apokrinného karcinómu prsníka bola kontroverzná kvôli nedostatku prísnych diagnostických kritérií. S rastúcim využívaním imunohistochémie dokázala diferenciácia rakoviny apokrinného karcinómu prsníka konzistentnú štruktúru expresie steroidných receptorov bez ohľadu na stupeň 8 a táto metóda by sa mala použiť na jednoznačnú definíciu tohto špeciálneho typu karcinómu. S takou konzistenciou sa stávajú významnejšie ďalšie korelácie medzi histologickým fenotypom a biologickým potenciálom.

V tejto štúdii sme použili prísne morfologické a imunohistochemické kritériá na správne klasifikovanie a charakterizáciu apokrinného karcinómu prsníka. V dôsledku toho boli naše výsledky jasne rozdelené nádory prsníka s apokrinnou cytomorfológiou do dvoch rôznych skupín: čisté apokrinné karcinómy so stálym nedostatkom ER a nadmernou expresiou AR a morfologicky apokrinne podobné karcinómy, ktoré nevykazovali proteínový expresný profil spojený so skutočným apokrinným fenotypom, 4, 5, 13, 32 Podobne Celis a kol. 8 pomocou inej sady morfologických a imunohistochemických kritérií na klasifikáciu apokrinného karcinómu definovali a potvrdili existenciu odlišnej skupiny apokrinného karcinómu s konzistentným profilom steroidných receptorov (ER-, AR +). Tieto výsledky spolu silne podporujú nedávny pokrok v molekulárnej klasifikácii karcinómu prsníka, ktorý odhalil existenciu špecifického profilu expresie génu „molekulárneho apokrinného génu“ medzi ER negatívnymi karcinómami prsníka charakterizovaným predovšetkým zvýšenou signalizáciou AR spolu so spoločným Her-2. / neu génová amplifikácia. 13 Podskupina čistého karcinómu apokrinného pôvodu z našej štúdie sa zdá byť rovnocenná skupine „molekulárneho apokrinného pôvodu“ zo štúdie Farmers ', hoci táto skupina nebola úplne kompatibilná s čistými karcinómmi apokrinného systému. 13 Naše zistenia preukazujúce koexpresiu proteínov AR a Her-2 / neu v čistých apokrinných karcinómoch tiež podporujú výsledky iných štúdií, ktoré zdôraznili funkčný krížový rozhovor a spojenie medzi AR a HER-2 / neu v podskupine karcinómov prsníka a karcinómu prsníka. bunkové línie. 17, 33

Čisté apokrinné karcinómy boli ďalej charakterizované takmer vzájomne sa vylučujúcou expresiou proteínov Her-2 / neu a EGFR. Preto väčšina HER-2 negatívnych prípadov (to znamená trojnásobne negatívnych apokrinných karcinómov) nadmerne exprimovala EGFR, a preto by sa mohla klasifikovať ako bazálne podobné karcinómy prsníka. 29, 30, 31 Na druhej strane, čisté HERK-2 exprimujúce čisté apokrinné karcinómy boli väčšinou negatívne na expresiu proteínu EGFR.

Karcinómy podobné apokrinnému systému boli oveľa heterogénnejšie s rôznymi kombináciami expresie steroidných receptorov vrátane AR. Apokrinne podobné karcinómy sa vyznačujú spoločnou ER expresiou a amplifikáciou génu HER-2 / neu, ale významne menej bežnou nadmernou expresiou EGFR, a teda podľa molekulárnej klasifikácie karcinómov prsníka patria hlavne do luminálnych fenotypov (A a B). 30, 31 Je pozoruhodné, že zo zvyšných štyroch ER-negatívnych apokrinných karcinómov mal iba jeden prípad génovú amplifikáciu HER-2 / neu .

Naše výsledky naznačujú, že prísna definícia čistých apokrinných karcinómov by mohla objasniť niektoré z predchádzajúcich protirečení v klasifikácii apokrinného karcinómu (variabilné a heterogénne profily génovej expresie morfologicky definovaných apokrinných nádorov), čo niektorých výskumníkov viedlo k spochybneniu jeho existencie. 18

Nadmerná expresia proteínu Her-2 / neu bola hlásená až u 25% invazívnych karcinómov prsníka a bola spojená s horším klinickým výsledkom. 34 Vo väčšine prípadov to možno pripísať amplifikácii génu HER-2 / neu umiestneného na dlhom ramene chromozómu 17 (17q12). 35 Naša štúdia odhalila amplifikáciu génov HER-2 / neu v 52% prípadov, podobne ako miera amplifikácie génov HER-2 / neu v invazívnych apokrinných karcinómoch prsníka pozorovaných v dvoch predtým publikovaných malých kohortách (44 a 50%)., Moinfar a kol. 12 a Varga a kol. , 36 ). Podskupina čistého apokrinného karcinómu vykázala mierne vyššiu mieru amplifikácie génu HER-2 / neu v porovnaní s podskupinou apokrinného karcinómu, ale rozdiel nebol štatisticky významný. To je v súlade s predchádzajúcimi štúdiami, ktoré preukázali silné spojenie medzi stavom HER-2 / neu a apokrinnou diferenciáciou. 13, 37 Aj keď sme zistili vysoký stupeň zhody medzi imunohistochémiou a výsledkami FISH, štyri prípady boli negatívne na amplifikáciu génu HER-2 / neu napriek vysokej expresii proteínu pri imunohistochémii, čo bolo predtým vysvetlené rôznymi preanalytickými a analytickými faktormi vrátane fixácie tkanív, výber anti-Her-2 / neu protilátky a skórovacieho systému. 37, 38

Aneuzómia 17, vrátane polysómie 17, bola bežným pozorovaním pri karcinómoch prsníka, 39, 40, hoci definícia polysómie 17 nie je všeobecne definovaná. 24 Preto sme sa riadili svojvoľným obmedzením troch alebo viacerých kópií CEP17 použitých v predchádzajúcich publikáciách. 22, 25, 26 Naša analýza FISH odhalila polysómiu 17 v časti apokrinných karcinómov, buď ako jediný nález, alebo v kombinácii s amplifikáciou génu HER-2 / neu . Polymémia CEP17 bez sprievodnej amplifikácie génu HER-2 / neu sa pozorovala v 8 prípadoch, z ktorých päť malo nadmernú expresiu proteínu Her-2 / neu (skóre 2+ a 3+). Niekoľko výskumníkov predtým považovalo polysómiu 17 za potenciálnu príčinu jednoznačných výsledkov HER-2 / neu pomocou FISH alebo imunohistochémie. 25 Vanden Bempt a kol. 22 však v prípadoch polysomie 17 nezistili ani zvýšenie proteínu Her-2 / neu, ani zvýšenia mRNA HER-2 a dospeli k záveru, že nádory vykazujúce neidentifikovanú polysomériu 17 pravdepodobne predstavovali viac Her-2 / neu-negatívnych ako Her-2. / neu-pozitívne nádory prsníka. Niektorí výskumníci v poslednej dobe spochybňovali interpretáciu počtu kópií CEP17 ako spoľahlivého prediktora celej polysómie 17 chromozómu, 41 a naše pozorovanie podporuje aj celá analýza genómu pomocou polí SNP v dvoch prípadoch.

EGFR je 170 kDa transmembránový glykoproteín kódovaný HER-1 protoonkogénom, ktorý sa nachádza na 7p11, 2-p12. 42 Vysoká expresia EGFR v rôznych epitelových nádoroch viedla k vývoju mnohých liekov špecificky zameraných na EGFR, ktoré sa v súčasnosti používajú na liečbu pokročilého kolorektálneho karcinómu, nemalobunkového pľúcneho karcinómu, skvamocelulárneho karcinómu hlavy a krku. a karcinóm pankreasu. 43 Expresia proteínu EGFR bola tiež bežným nálezom pri karcinóme prsníka, najmä v podskupine triple negatívnych, bazálnych karcinómov prsníka (> 50%), čo niektorých výskumníkov viedlo k tomu, že ho používali ako náhradný marker pre bazálny karcinóm prsníka., 29 Zmeny génov EGFR (aktivačné mutácie a amplifikácia génov) však majú tendenciu byť zriedkavou udalosťou pri karcinóme prsníka a boli zistené v <8% prípadov. 44, 45 V tejto štúdii sme demonštrovali expresiu proteínu EGFR v 62% prípadov. Vzorec expresie bol prevažne silný (skóre 2 až 3+) a difúzny (> 50% pozitívnych buniek) v obidvoch podskupinách a nebol sprevádzaný amplifikáciou génu EGFR , podobne ako výsledky štúdie Park et al. 45 Polysómia chromozómu 7 ( CEP7 ), o ktorej sme zistili, že je spojená s podskupinou čistého karcinómu apokrinného systému, je novým nálezom, ktorý sa predtým nespájal s rakovinou prsníka apokrinného pôvodu. 46, 47, 48, 49 Tiež koreluje a môže byť zodpovedný za nadmernú expresiu proteínu EGFR v čistom karcinóme apokrinného systému.

V súhrne naša štúdia naznačuje, že karcinómy prsníka s apokrinnou diferenciáciou sú molekulárne heterogénne. Kombinácia morfologických a imunohistochemických kritérií je nevyhnutná pre správnu identifikáciu čistých apokrinných karcinómov. Keď sú presne definované, tieto karcinómy exprimujú buď Her-2 / neu alebo EGFR takmer výlučne, čo vedie k ich klasifikácii ako HER-2-nadmerne exprimujúce alebo trojnásobne negatívne typy karcinómov prsníka. Na rozdiel od toho apokrinné karcinómy prevažne patria do luminálneho molekulárneho fenotypu (A aj B). Naše nálezy tiež ukazujú, že EGFR a HER-2 / neu majú dôležitú úlohu v patogenéze apokrinných karcinómov a tieto nálezy môžu mať významné terapeutické implikácie.