Súčasné podávanie posakonazolu a sirolimu u príjemcov alogénnych hematopoetických kmeňových buniek | transplantácia kostnej drene

Súčasné podávanie posakonazolu a sirolimu u príjemcov alogénnych hematopoetických kmeňových buniek | transplantácia kostnej drene

Anonim

predmety

  • Plesňové infekcie
  • Hematologické choroby

Invazívne hubové infekcie (IFI) boli v posledných dvoch desaťročiach hlavnou príčinou morbidity a úmrtnosti súvisiacej s infekciou u príjemcov alogénnych transplantátov hematopoetických kmeňových buniek (allo-HSCT). 1 Počas posledných dvoch desaťročí vstúpilo do klinickej praxe niekoľko nových liekov na protiplesňovú profylaxiu, podporené výsledkami prospektívnych randomizovaných štúdií a usmernení. 2 GITMO nedávno uverejnilo odporúčania týkajúce sa primárnej profylaxie IFI u príjemcov allo-HSCT a sú založené na „stratifikácii rizika IFI“ podľa rôznych druhov a fáz HSCT. 3 V súlade s medzinárodnými usmerneniami sa profylaxia fungicídnym antimykotikom, ako je vorikonazol alebo posakonazol, dôrazne odporúča u vysokorizikových pacientov, pričom sa berie do úvahy ich relatívna účinnosť, individuálne farmakokinetické profily, interakcie medzi liekmi a toxicita. 3

Posakonazol, triazol so širokospektrálnou antimykotickou aktivitou a priaznivým profilom toxicity, schválený Úradom pre potraviny a liečivá na profylaxiu IFI u pacientov s HSCT, je odporúčaným liekom pre pacientov s GvHD s vysokou úrovňou dôkazov. 4 Formulácia perorálneho roztoku má potenciálne obmedzenie nepravidelnej orálnej absorpcie (u pacientov s črevným GvHD a / alebo hnačkou), čo podporuje užitočnosť monitorovania terapeutických liekov (TDM) v takýchto stavoch. Profylaxia posakonazolu u príjemcov allo-HSCT sa navyše zvyčajne podáva v kombinácii s liekmi na profylaxiu a / alebo liečbu GvHD, najčastejšie cyklosporínom (CsA) alebo takrolimom. Na základe inhibičnej aktivity cytochrómu P450 3A4 (CYP3A4) môže posakonazol zvýšiť expozíciu CsA, čo si vyžaduje odporúčanie na dôkladné monitorovanie hladín CsA v krvi a následnú úpravu dávky CsA podľa potreby. Sirolimus je inhibítor cicavčieho cieľa rapamycínu používaný na profylaxiu GvHD a extenzívne metabolizovaný prostredníctvom CYP3A4. Pretože posakonazol silne inhibuje CYP3A4, jeho súčasné podávanie so sirolimusom výrobca neodporúča, aj keď jeho klinické použitie bolo v literatúre doteraz nedostatočne opísané. 7, 8, 9

Na jednotke transplantácie kostnej drene San Raffaele sme od roku 2010 do roku 2015 retrospektívne identifikovali 66 pacientov, ktorí dostali perorálnu suspenziu posakonazolu (200 mg perorálne, 8 hodín) ako primárnu ( n = 43) alebo sekundárnu ( n = 23) antifungálnu profylaxiu 10 po allo-HSCT. Všetkým pacientom bola poskytnutá podporná starostlivosť a profylaxia proti oportúnnym infekciám v súlade s inštitucionálnymi pokynmi. IFI boli klasifikované podľa definícií skupiny EORTC / MSG Consensus Group. Na sumarizáciu charakteristík pacienta a klinických výsledkov sa použila deskriptívna štatistika. Uskutočnili sme buď test χ2 na nezávislosť alebo Fisherov exaktný test na preskúmanie vzťahu medzi celkovým prežitím, hladinami posakonazolu, IFI a klinickými premennými. Vypočítali sa pomery kurzov (OR), 95% intervaly spoľahlivosti (CI) a hodnoty P. Štatistická významnosť bola stanovená pri P <0, 05. Všetky štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou IBM SPSS (verzia 20.0, IBM Corp., Armonk, NY, USA).

Pacienti, darcovia a charakteristiky štepu sú uvedené v tabuľke 1. Medián veku pri HSCT bol 55 rokov (rozmedzie 17–74) a 39 pacientov boli muži. Väčšina pacientov bola postihnutá akútnou leukémiou (67%), nie remisiou v čase allo-HSCT (55%), a dostali HSCT od haploidentického darcu (50%), ktorému predchádzal režim myeloablatívneho kondicionovania. Zdrojom štepu boli hlavne PBSC (89%). Predchádzajúci HSCT bol hlásený u 30% pacientov (12 autológnych a 8 alogénnych HSCT). Čas od diagnózy po alogénnu HSCT bol viac ako 12 mesiacov u 38 pacientov (58%). Všetci pacienti boli považovaní za vystavení vysokému riziku rozvoja po transplantácii IFI podľa kritérií GITMO. Profylaxia GvHD pozostávala zo sirolimu a mykofenolátmofetilu, ktoré sa začali v deň +5. Sirolimus sa monitoroval dvakrát týždenne, aby sa udržala cieľová terapeutická plazmatická hladina 5–14 ng / ml, zatiaľ čo posakonazol sa kontroloval každý týždeň v sére počas prvých 2 mesiacov súbežného podávania. Dávka posakonazolu bola upravená podľa potreby tak, aby sa udržali najnižšie hladiny v sére v terapeutickom rozmedzí (> 0, 5 ml / l, podľa väčšiny literatúry a podľa pokynov pre strediská). 5 Niektoré nedávne štúdie však identifikovali množstvo prelomových plesňových infekcií u pacientov s koncentráciami posakonazolu medzi 0, 5 a 0, 7 ml / l, čo naznačuje iný cieľ koncentrácie pre antifungálnu profylaxiu 0, 7 ml / l. 5

Tabuľka v plnej veľkosti

Medián sledovania bol 357 dní (rozsah 43–1884) po HSCT. Štepenie neutrofilov sa vyskytlo v mediáne 18 dní (rozmedzie 10–30). Akútna GvHD sa vyskytla u 36 pacientov, stupeň II – IV u 19 a zapojenie čriev v 12 prípadoch. U dvadsiatich štyroch pacientov sa vyvinula chronická GvHD, typová klasika u 11 a prekrývajúca sa v 13 prípadoch; zapojenie čriev bolo hlásené v 8 chronických prípadoch GvHD.

Medián podávania posakonazolu bol medián 221 dní (rozmedzie 13 - 966). Tridsaťdva pacientov (49%) dostalo posakonazol počas fázy štepu, zatiaľ čo 28 (42%) a 19 (29%) pacientov na profylaxiu IFI pri liečbe akútnej alebo chronickej GvHD.

Súbežné podávanie posakonazolu a sirolimu sa vyskytlo u 49 pacientov (74%). Po zavedení posakonazolu bolo u 19 z týchto pacientov potrebné denné zníženie dávky sirolimu v rovnovážnom stave o 55–70%. Alternatívne pacienti s pokračujúcou profylaxiou posakonazolu dostali počiatočné empirické zníženie dávky sirolimu pri 1 mg / deň.

Stredná koncentrácia posakonazolu dosiahnutá počas liečby bola dostatočná (> 0, 5 ml / l) u 65% pacientov, zatiaľ čo stredná koncentrácia nad 0, 7 ml / l mala 33% z nich. Priemerný počet koncentrácií posakonazolu meraných na pacienta bol 14 (rozsah, 2–55 pozorovaní). Spomedzi 32 pacientov s koncentráciami posakonazolu meranými na začiatku po transplantácii si 23 udržalo dostatočnú profylaktickú koncentráciu (> 0, 5 ml / l). TDM sa udržiaval v profylaktickom rozmedzí u 68% pacientov s akútnym GvHD a 53% v prípade chronického GvHD.

Súbežné podávanie posakonazolu a sirolimu bolo celkovo bezpečné. Prerušenie liečby bolo hlásené hlavne u pacientov so zdokumentovanou IFI, ktorí vyžadovali zmenu antimykotika. Neboli hlásené žiadne nežiaduce udalosti potenciálne spojené s nadmerným vystavením sa sirolimu (to je sínusoidálny obštrukčný syndróm, trombotická mikroangiopatia súvisiaca so sirolimom, neuropatia), hoci u jednej tretiny pacientov došlo k prechodnému a miernemu zvýšeniu hladín sirolimu v sére v prvom týždni súbežného podávania. Minimálne koncentrácie sirolimu pri výtoku boli pre väčšinu pacientov v terapeutickom rozmedzí.

V tejto analýze, ktorá zahŕňala populáciu s vysokým rizikom IFI, sa objavili prielomové plesňové infekcie v 14 prípadoch (21%): 8 možných, 4 pravdepodobné a 2 preukázané (obrázok 1a). Medián koncentrácie posakonazolu u týchto pacientov bol významne nižší ako u pacientov, u ktorých sa nevyvinul IFI (obrázok 1b).

Image

Profylaxia posakonazolom a vývoj IFI po transplantácii. a ) Horný panel opisuje prielomové plesňové infekcie, ktoré sa vyskytli počas profylaxie posakonazolom u alogénnych príjemcov HSCT s vysokým rizikom plesňových infekcií. Najčastejšou infekciou bola invazívna aspergilóza (štyri prípady), zatiaľ čo invazívna kandidóza (jeden prípad) a zygomykóza (jeden prípad) boli menej časté. IFI boli klasifikované podľa štandardných definícií skupiny EORTC / MSG Consensus Group. 11 ( b ) Spodný panel predstavuje TDM posakonazolu počas profylaxie a rozvoja prelomových plesňových infekcií. Dávka posakonazolu sa považovala za „dostatočnú“, keď bola vyššia ako 0, 5 ml / l, a za primeranú, ak je koncentrácia> 0, 7 ml / l, podľa väčšiny literatúry a smerníc o strediskách. 5 GvHD = choroba štepu verzus hostiteľ; IFI = invazívne hubové infekcie; TDM = terapeutické monitorovanie liečiva.

Obrázok v plnej veľkosti

Riziko vývoja IFI bolo ovplyvnené typom profylaxie, čo malo za následok 12% a 39% IFI počas primárnej a sekundárnej profylaxie (hodnota P = 0, 013; OR = 4, 89; CI: 1, 39–17, 11). Faktorom, ktorý je najvýznamnejšie a najsilnejšie súvisiaci s rizikom vývoja IFI, však boli nedostatočné sérové ​​hladiny posakonazolu (<0, 5 ml / l), 5 najmä u pacientov s črevným GvHD a / alebo hnačkou, vzhľadom na to, že liek uvádzal obmedzenie formulácie perorálneho roztoku. ( P- hodnota <0, 0001; OR = 35, 14, CI: 6, 43 - 192).

Antifungálna profylaxia u príjemcov allo-HSCT je rýchlo sa rozvíjajúcim poľom. V dôsledku nedávneho rozšírenia HSCT na pacientov s vysokým rizikom IFI (vysokorizikové ochorenia, starší pacienti a / alebo s komorbiditami) s novými platformami HSCT (nové režimy kondicionovania, haploidentická alebo pupočníková krv HSCT, selekcia kmeňových buniek CD34 + / T-bunka) deplécia in vitro alebo in vivo ), 12 antifungálna profylaxia bola „pohyblivým cieľom“, takže dosiahnutie konsenzu sa ukázalo ako ťažké. Posakonazol teda zohráva dôležitú úlohu pri profylaktickej a záchrannej liečbe IFI, hoci jeho variabilná biologická dostupnosť zostáva dôležitým klinickým problémom. Aj keď sa TDM široko používa pre iné triazolové antimykotiká, ako je napríklad vorikonazol, potreba monitorovať plazmatické koncentrácie posakonazolu zostáva sporná. Interakcie medzi azolmi a imunosupresívnymi liekmi sú dôležité pri klinickom manažmente príjemcov transplantátov. 14 O vplyve posakonazolu na sirolimus sa však vie veľmi málo.

V tejto retrospektívnej štúdii sa zistili dôležité klinické dôsledky na použitie posakonazolu v kombinácii so sirolimom po alogénnej HSCT u pacientov s vysokým rizikom IFI. Tu sme potvrdili dobrú klinickú účinnosť a bezpečnosť antifungálnej profylaxie posakonazolom, dokonca aj počas najkritickejšej skorej posttransplantačnej fázy, akútnej a chronickej GvHD. Podľa našich najlepších vedomostí je to prvá štúdia, ktorá analyzuje vplyv posakonazolu na manažment sirolimu v rôznych fázach allo-HSCT a tiež uvádza údaje o posakonazole TDM a klinických výsledkoch. Ďalej do analýzy zahrnujeme príjemcov HSCT s gastrointestinálnym GvHD, u ktorých sú bežné subterapeutické koncentrácie posakonazolu, čo podporuje potrebu TDM na zabezpečenie účinnej expozície posakonazolu.

Naša stratégia bola z klinického hľadiska bezpečná a dobre tolerovaná. Súčasné užívanie sirolimu a posakonazolu bolo možné s dôkladným monitorovaním minimálnych hladín sirolimu a posakonazolu v sére v prvom mesiaci súbežného podávania. Po zavedení posakonazolu sa dávky sirolimu znížili o 55–70%.

Okrem toho, keďže je ťažké izolovať a predpovedať nezávislý účinok posakonazolu na hladiny sirolimu od iných liekov a faktorov u takýchto komplexných pacientov, zdá sa byť opatrnejšie nielen automaticky znižovať dávku sirolimu vo všetkých prípadoch vopred, ale tiež umožniť, aby sa zmeny dávkovania riadili pomocou TDM.

Tieto výsledky navyše podporujú významný vzťah medzi expozíciou a odozvou medzi koncentráciou posakonazolu a profylaktickou účinnosťou. Medzi pacientmi, ktorí dostali profylaktický posakonazol, sa u 14 pacientov (21%) vyvinula prielomová plesňová infekcia po alo-HSCT. Výskyt IFI bol 5% u pacientov s primeranými hladinami posakonazolu v sére (> 0, 5 ml / l), čo podporuje užitočnosť TDM v takýchto podmienkach a vyvoláva záujem o použitie nadchádzajúcich tabliet posakonazolu, o ktorých je známe, že zlepšujú biologickú dostupnosť liečiva a potenciálne modifikujú použitie TDM u príjemcov allo-HSCT. 15