Súvislosť medzi expozíciou kadmia a rizikom rakoviny obličiek: metaanalýza observačných štúdií | vedecké správy

Súvislosť medzi expozíciou kadmia a rizikom rakoviny obličiek: metaanalýza observačných štúdií | vedecké správy

Anonim

predmety

  • onkológia
  • Rizikové faktory

abstraktné

Kadmium (Cd) je rozšírenou environmentálnou znečisťujúcou látkou a už niekoľko desaťročí je uznávaným karcinogénom. Mnoho pozorovacích štúdií uvádza, že expozícia Cd môže byť jednou z príčin rakoviny obličiek. Tieto zistenia sú však nekonzistentné. Vykonali sme metaanalýzu na vyhodnotenie vzťahu medzi expozíciou kadmia a rizikom rakoviny obličiek. Uskutočnilo sa komplexné vyhľadávanie PubMed a Embase na získanie observačných štúdií, ktoré spĺňajú naše kritériá metaanalýzy. Na vyhodnotenie súvislosti medzi expozíciou Cd a rizikom rakoviny obličiek sa použil kombinovaný pomer pravdepodobnosti (OR) a zodpovedajúci 95% interval spoľahlivosti (CI). Metaanalýza ukázala, že vysoká expozícia Cd významne zvýšila rakovinu obličiek 1, 47 krát (OR = 1, 47; 95% CI = 1, 27 až 1, 71, pre najvyššiu oproti najnižšej kategórii kadmiových kategórií). Významné spojenie zostalo konzistentné, keď sa stratifikovalo podľa geografického regiónu a pohlavia, avšak zmiešané výsledky sa dosiahli, keď sa stratifikovali podľa veľkosti vzorky, návrhu štúdie, skóre NOS, úpravy pre kovariáty, miery účinkov a typu expozície. Naše výsledky naznačujú, že vysoká expozícia Cd bola spojená so zvýšeným rizikom rakoviny obličiek a asociácia bola vyššia pri pracovnej expozícii v porovnaní s expozíciou mimo pracoviska. Táto metaanalýza naznačuje, že vysoká expozícia Cd môže byť rizikovým faktorom pre rakovinu obličiek v pracovnej populácii.

úvod

V roku 2015 bolo iba v USA diagnostikovaných celkom 61, 560 nových prípadov rakoviny obličiek so 14 080 úmrtiami, čím sa rakovina obličiek stala šiestou hlavnou príčinou úmrtí na rakovinu 1 . Prevalencia rakoviny obličiek sa za posledné dve desaťročia na celom svete zvyšuje približne o 2–4% ročne 2 . Pokrok v zobrazovacích diagnózach a včasný skríning tento trend úplne nevysvetľujú 3 . V africko-americkej populácii sa výskyt rakoviny obličiek ukázal rýchlejšie. Štúdie navyše odhadujú, že rakovina obličiek bude hlavným problémom v populácii mužov v dôsledku nedávneho nárastu zdokumentovaných prípadov. Za posledné dve desaťročia boli preukázané rizikové faktory rakoviny obličiek vrátane fajčenia tabaku, nadmerného pitia alkoholu, hypertenzie, obezity a užívania liekov obsahujúcich fenacetín ako dominantné etiologické faktory rakoviny obličiek 3 .

Kadmium (Cd) je toxický ťažký kov škodlivý pre ľudské zdravie, ktorý sa prirodzene vyskytuje na nízkej hladine hornín a pôdy. Cd sa hromadí v obličkovej kôre a je jednou z príčin konečného ochorenia obličiek 4, 5 . Nedávno sa uskutočnilo množstvo observačných štúdií na vyhodnotenie účinkov expozície Cd na náchylnosť na rakovinu obličiek, ktoré preukázali pozitívne asociácie 5, 6, 7, 8, 9, 10 a nulové asociácie 11, 12, 13 . Tieto štúdie však mali malú veľkosť vzorky, čo by mohlo zabrániť akejkoľvek kapacite na zistenie účinku. Vzhľadom na zvýšenú diagnózu expozície Cd a zlú prognózu rakoviny obličiek by preto rizikové faktory rozvoja rakoviny obličiek mali výrazný vplyv na verejné zdravie. Cieľom našej štúdie bolo preto posúdiť akúkoľvek súvislosť medzi expozíciou Cd a rizikom rakoviny obličiek pomocou kohort, prípadovej kontroly alebo prierezovej metaanalýzy. Okrem toho objasnenie vzťahu môže zdôrazniť dôležitosť zváženia ďalších preventívnych metód pre rakovinu obličiek. Štúdia bola hlásená po preferovaných položkách vykazovania pre systematické kontroly 14 .

výsledok

Vyhľadávanie literatúry, charakteristiky štúdie a kvalita

Po vývoji našej stratégie vyhľadávania bolo pôvodne identifikovaných 332 záznamov. Vylúčilo sa tridsaťšesť duplicitných štúdií; 296 bolo následne skrínovaných a 139 bolo vylúčených, pretože názvy a abstrakty naznačovali, že štúdie nespĺňali naše kritériá. Devätnásť plnotextových článkov bolo preskúmaných na ďalšie posúdenie. Vylúčilo sa päť článkov, pretože obsah Cd v obličkových tkanivách bol meraný 15, 16, 17, 18, 19, tri neboli vhodné z dôvodu výsledku tubulárnej dysfunkcie obličiek 20, 21, 22 a dva boli hodnotiace štúdie 23, 24 . Nakoniec deväť článkov splnilo kritériá metaanalýzy a bolo ich zahrnutých (obr. 1).

Image

Obrázok v plnej veľkosti

Opisné údaje všetkých článkov zahrnutých do štúdie sú zhrnuté v tabuľke 1. Jeden článok uvádza dva rôzne etické prístupy, preto sa považovali za dve individuálne štúdie 10 . Preto k metaanalýze prispelo deväť celkom článkov, desať štúdií na kontrolu prípadov (6 013 prípadov a 21 104 kontrol) a jedna kohortová štúdia (9 prípadov rakoviny obličiek a 1 732 účastníkov). Počet pacientov s rakovinou obličiek sa vo všetkých zahrnutých štúdiách pohyboval od 9 do 1 723. Prípady boli histologicky, patologicky alebo klinicky potvrdené ako rakovina obličiek. Štyri štúdie boli založené v Európe 6, 7, 10, 12, štyri v Severnej Amerike 5, 8, 11, 13 a jedna v zmiešanej populácii (Austrália, Dánsko, Nemecko, Švédsko a Spojené štáty) 9 . Články boli publikované od roku 1976 do roku 2014. Bolo navrhnuté sedem štúdií na vyhodnotenie pravdepodobnosti výskytu rakoviny obličiek (OR) 5, 6, 7, 8, 10, 12, dve vyhodnotené relatívne riziko (RR) 9, 13 a jedno vyhodnotené riziko rizika (HR) 11 . Vo všetkých štúdiách sa skúmali ženy a muži, s výnimkou jednej štúdie, ktorá uvádza výsledky týkajúce sa asociácie rakoviny obličiek u mužov 5 . Sedem štúdií upravilo skupinu premenných podľa konvenčných rizikových faktorov pri rakovine obličiek vrátane veku, pohlavia, zemepisnej oblasti a fajčenia 8, 9, 10, 11, 12, 13, zatiaľ čo iné štúdie nekontrolovali iné mätúce faktory 5, 6, 7 . Osem štúdií uviedlo súvislosť medzi expozíciou Cd z povolania a rizikom rakoviny obličiek 5, 6, 7, 8, 9, 10, 12, 13, zatiaľ čo subjekt v jednej štúdii súvisel s neprofesijnou populáciou 11 .

Tabuľka v plnej veľkosti

Na hodnotenie kvality štúdií zahrnutých do metaanalýzy sa použila Newcastle-Ottawa škála (NOS) (tabuľka 2). Medián skóre NOS bol 5, 7 (rozsah: 4 až 7).

Tabuľka v plnej veľkosti

Celková analýza

Celkové odhady OR pre každú štúdiu boli kombinované na stanovenie celkových odhadov rizika pomocou modelu s pevnými účinkami (OR = 1, 47; 95% CI = 1, 27 až 1, 71, P = 0, 000) s nízkou heterogenitou ( P heterogenita = 0, 807, I 2 = 0% ). Boli uvedené dva odhady z tej istej štúdie; štúdia poskytla samostatné analýzy pre dve štúdie na kontrolu prípadov, ktoré boli na obrázku znázornené samostatne (obr. 2).

Image

Obrázok v plnej veľkosti

Podskupina a analýza citlivosti

Vykonali sme analýzu citlivosti na testovanie stability a robustnosti asociácie, kde bola vynechaná jedna štúdia v čase a kombinovaný OR bol vypočítaný pre zostávajúce štúdie. Vylúčenie akejkoľvek jednotlivej štúdie nemalo významný vplyv na celkové kombinované OR, ktoré sa pohybovalo od 1, 44 (95% CI, 1, 23–1, 69) do 1, 51 (95% CI, 1, 26–1, 82); okrem toho bola pozorovaná nízka heterogenita. Vykonala sa aj analýza podskupín (obr. 3, tabuľka 3). Štatisticky významná súvislosť medzi expozíciou Cd a rizikom rakoviny obličiek sa nezmenila podľa geografického regiónu a pohlavia; zmiešané výsledky sa však pozorovali, keď sa stratifikovali podľa veľkosti vzorky, návrhu štúdie, skóre NOS, úpravy pre kovariáty, veľkosti účinku a typu expozície. Významná súvislosť bola zistená v prípade kontrolných štúdií (OR = 1, 47, 95% CI: 1, 26–1, 72), ale nie v kohortových štúdiách (OR = 1, 39, 95% CI: 0, 43–4, 45). Keď bola stratifikovaná podľa typu expozície, bola asociacia významná medzi populáciami expozície v pracovnom prostredí (OR = 1, 47, 95% CI: 1, 26–1, 72), ale nie medzi populáciami neprofesionálnej expozície (OR = 1, 39, 95% CI: 0, 43–4, 45). V porovnaní s nízkym skóre NOS (OR = 1, 23, 95% CI: 0, 21–7, 11) bola asociácia vyššia medzi štúdiami s vysokým skóre NOS (OR = 1, 46, 95% CI: 1, 24–1, 71). Keď bola stratifikovaná pomocou rôznych účinkov, bola asociacia významná medzi štúdiami OR, ale štúdie odhadu rizika RR alebo HR ukázali nedostatok významnosti. Keď sa stratifikovala podľa veľkosti vzorky, medzi štúdiami so vzorkami pacientov ≥ 100 prípadov (OR = 1, 46, 95% CI: 1, 24–1, 71) sa zistila významná súvislosť, ale významné vzorky sa nepozorovali pre vzorky pacientov <100 prípadov (ALEBO = 1, 64, 95% CI: 0, 83 - 3, 25).

Image

Obrázok v plnej veľkosti

Tabuľka v plnej veľkosti

Nakreslenie publikácie

Dôkaz publikačnej chyby nebol detegovaný pomocou Eggerovho testu ( P = 0, 759) a symetria grafu zúženia bola pozorovaná pri metaanalýze (obrázok 4). Výsledky zostali nezmenené po analýze orezania a vyplnenia (ALEBO fixná = 1, 47, 95% CI: 1, 26–1, 71; ALEBO náhodná = 1, 47, 95% CI: 1, 26–1, 71), čo naznačuje stabilné výsledky.)

Image

Graf zúženia pre výsledky analýzy zaujatosti publikácie.

Obrázok v plnej veľkosti

diskusia

Kadmium sa v priemysle vo veľkej miere používalo až pred desiatimi rokmi, keď sa zistili jeho zdravotné riziká, je však prirodzene distribuovaný na nízkej úrovni v celom životnom prostredí. V poslednom čase narastajúci dôkaz potvrdil súvislosť medzi expozíciou kadmia a rakovinou prostaty 25, 26, rakovinou prsníka 27, 28, 29, rakovinou pankreasu 30, 31 a rakovinou pľúc 32, 33 . Mnoho súčasných observačných štúdií okrem toho uvádza pozitívne súvislosti medzi expozíciou Cd a riziku rakoviny obličiek. Tieto štúdie však mali skromnú veľkosť vzorky a veľkosť asociácie bola medzi štúdiami variabilná, s OR v rozmedzí 0, 4 (95% CI: 0, 05–2, 41) až 4, 37 (95% CI: 0, 44–43, 00) a interval spoľahlivosti bol obzvlášť široký, Rozsah bol preto obmedzený z dôvodu nízkej presnosti odhadov rizika. Tieto epidemiologické štúdie preukázali absenciu komplexného posúdenia vystavenia kadmiu. Preto sme vykonali komplexnú retrospektívnu metaanalýzu, aby sme preskúmali akúkoľvek súvislosť medzi expozíciou kadmia a rizikom rakoviny obličiek.

Podľa našich najlepších vedomostí ide o prvú metaanalýzu zameranú na skúmanie úlohy vystavenia kadmia u pacientov s rakovinou obličiek. Celkové výsledky súčasnej metaanalýzy desiatich observačných štúdií s použitím modelu s pevnými účinkami poskytli dôkaz, že vysoká expozícia Cd bola spojená so zvýšeným rizikom rakoviny obličiek. Spoločné odhady boli robustné v rámci analýz citlivosti a podskupín a nezistila sa zaujatosť publikácie. Závery z kombinovaných odhadov boli spoľahlivejšie ako z jednej štúdie, pretože celkový OR bol založený na veľkej veľkosti vzorky a vykazoval dostatočnú silu.

Karcinogenéza expozície Cd je zodpovedná za niekoľko mechanizmov. Nedávno niekoľko observačných štúdií s použitím bunkových kultúr in vitro a štúdií in vivo na zvieratách preukázalo proliferatívny a karcinogénny účinok Cd na rôzne druhy rakoviny 34, 35, 36 . Väčšina Cd sa viaže na metalotioneínové proteíny. Tieto proteíny, ktoré majú nízku molekulovú hmotnosť, zohrávajú dôležitú úlohu pri homeostáze esenciálnych kovov 37 . Kadmium-metalotioneínová zlúčenina sa šíri do rôznych orgánov a následne sa znova absorbuje do obličkových tubulov. Mechanizmus vylučovania Cd nie je prítomný v ľudskom tele, čo vedie k akumulácii Cd. Polčas kadmia v kôre ľudskej obličky je ∼ 10–30 rokov 38 . Aktivácia proto-onkogénu, inaktivácia nádorových supresorových génov, narušenie bunkovej adhézie a inhibícia opravy nezhody DNA sú niektoré bunkové a molekulárne mechanizmy uvedené pri karcinogenite kadmia 39, 40, 41 . Tieto procesy sa podieľajú na vývoji rakoviny.

Táto metaanalýza mala niekoľko silných stránok. Po prvé, metaanalýza bola prvou, ktorá skúmala súvislosť medzi expozíciou Cd a rizikom rakoviny obličiek. Po druhé, veľká veľkosť vzorky zlepšila presnosť odhadu rizika a vyústila do opodstatnených záverov založených na metaanalýze. Po tretie, analýza použila odhady rizika upravené viacerými zmenami, aby sa minimalizovali mätúce faktory, ktoré ovplyvnili úrovne expozície Cd. Štúdie s upravenými odhadmi rizika presne odrážali súvislosť medzi úrovňou expozície Cd a rizikom rakoviny obličiek. Po štvrté, v rámci štúdií sa zistila nízka heterogenita a nenasledovala sa publikácia.

V súčasnej metaanalýze by sa však mali zohľadniť niektoré obmedzenia. Po prvé, hoci štúdia na základe prípadu je najvhodnejšou konštrukciou pre expozíciu toxicity (napr. Pri práci alebo v životnom prostredí), ktorá spôsobuje zriedkavé zdravotné udalosti, má táto koncepcia vlastné obmedzenia, ako napríklad selektívne a spätné prevzatie alebo ovplyvnenie pamäte. Po druhé, pri metaanalýze je ťažké kontrolovať mätúce faktory vrátane spoločnej expozície iným toxickým chemikáliám a faktorom životného štýlu (napr. Konzumácia olova, azbestu, arzénu, tabaku a / alebo alkoholu). Po tretie, malý počet štúdií zahrnutých do metaanalýzy obmedzuje schopnosť vyvodiť spoľahlivé závery, najmä v analýze podskupín. Nakoniec boli zahrnuté štúdie distribuované iba v Európe a Severnej Amerike. Preto by ďalšia štúdia mala skúmať súvislosť medzi expozíciou Cd a citlivosťou na rakovinu obličiek medzi belošskými, africkými a ázijskými populáciami alebo ďalšími etnikami na iných kontinentoch.

Nasledujúce faktory by sa mali zvážiť pri ďalších štúdiách. Po prvé, v metaanalýze sme našli iba jednu štúdiu potvrdenú úroveň expozície Cd. Je nevyhnutné odhadnúť expozíciu Cd v moči a krvi, úmernú tolerancii tela, ktorá odráža dlhodobú expozíciu Cd. Presnosť observačných štúdií hypotéz o rakovine obličiek súvisiacich s Cd by sa mohla značne zlepšiť začlenením biomarkerov expozície Cd. Preto by budúce štúdie mali skúmať hladinu Cd v moči a krvi ako metódu hodnotenia dlhodobej expozície Cd. Po druhé, väčšina štúdií, ktoré sme skúmali, skúmala súvislosť medzi expozíciou na pracovisku Cd a rizikom rakoviny obličiek. Výsledky našej metaanalýzy by sa preto mali používať iba na odvodenie Cd v pracovných podmienkach, čo vedie k zvýšenému riziku rakoviny obličiek. V porovnaní so všeobecnou populáciou sú úrovne Cd v niektorých priemyselných odvetviach zvyčajne vyššie ako súčasť populácií, v ktorých je prítomný Cd (napr. Niklové batérie, pigmenty a zliatiny na spájkovanie). Úrovne expozície Cd sú však vo všeobecnej populácii obvykle nízke. Z tohto dôvodu sú potrebné ďalšie štúdie na potvrdenie asociácie medzi neprofesionálnou populáciou (exponovanou Cd). Nakoniec štúdie, ktoré sme analyzovali v metaanalýze, neskúmali, či súvislosť medzi expozíciou Cd a rizikom rakoviny obličiek sa medzi anatomickými alebo histologickými sub-miestami v tele líšila.

Súhrnne možno povedať, že metaanalýza naznačuje, že vysoká expozícia kadiu môže byť rizikovým faktorom pre rakovinu obličiek v pracovnej populácii. Mala by sa vykonať ďalšia štúdia, aby sa zistilo, či nízka hladina Cd expozície vo všeobecnej populácii bola spojená so zvýšeným rizikom rakoviny obličiek.

metódy

Zdroj údajov a stratégia vyhľadávania

Komplexné vyhľadávanie sa uskutočnilo pomocou databáz PubMed a EMBASE, aby sa získali všetky potenciálne súvisiace štúdie do júna 2015. Použili sme nasledujúce stratégie vyhľadávania (tj hľadané výrazy) bez obmedzenia: „rakovina obličiek“ alebo „rakovina obličiek“ alebo „rakovina obličkových buniek“ “Alebo„ karcinóm obličkových buniek “kombinovaný s„ kadmiom “. Hľadanie bolo obmedzené na ľudské subjekty. Predchádzajúca recenzia a súvisiace odkazy na články boli manuálne skrínované, aby sa identifikovali ďalšie potenciálne vhodné štúdie.

Kritériá oprávnenosti a výber štúdie

Štúdie sa považovali za vhodné na zaradenie do metaanalýzy, ak spĺňajú tieto kritériá: (1) Cd bol ťažký kov ľudskej expozície; (2) výsledkom bolo riziko rakoviny obličiek; (3) dizajn štúdie bol kohorta, kontrola prípadov alebo prierez; a (4) boli nahlásené alebo poskytnuté dostatočné údaje na odhad hrubého OR, RR alebo HR so zodpovedajúcim 95 relatívnym rizikom (RR), pravdepodobnostným pomerom (OR) alebo rizikovým rizikom (HR) so zodpovedajúcim 95% intervalom spoľahlivosti (CI) alebo poskytli dostatočné údaje. % CI. Ak bola zahrnutá populácia duplikovaná vo viac ako jednej štúdii, boli zahrnuté iba údaje zo štúdie s najkomplexnejšou informáciou.

Extrakcia údajov a hodnotenie kvality

Údaje z vybraných štúdií nezávisle získali dvaja autori (JKS a XHY). Zhromaždili sa tieto kľúčové body: prvý autor; rok vydania; študovať dizajn; krajina; celkový počet prípadov a predmetov; pohlavia; Typ expozície Cd; a upravené premenné. Upravený OR bol extrahovaný ako preferovaný pred neupraveným OR; avšak neupravené OR a CI sa vypočítali, keď neboli poskytnuté. Keď bolo nahlásených viac ako jeden upravený OR, bol vybraný pomer s najväčším počtom upravených premenných. Nezhody medzi autormi (JKS a XHY) boli vyriešené diskusiou a konsenzom.

Na vyhodnotenie metodologickej kvality každej štúdie 42 sa použila Newcastle-Ottawa škála (NOS). Hodnotili sa nasledujúce tri hlavné zložky, ktorým bolo pridelené číselné hodnotenie: (1) výber študijnej skupiny (0–4 body); 2. stanovenie zdroja expozície v štúdii (0–3 body); a (3) parametre úpravy pre mätúce faktory (0–2 body). Celkové skóre bolo deväť; vysoko kvalitná štúdia bola definovaná ako ≥ 5.

Štatistická analýza

Vo všetkých štúdiách sme použili OR s 95% CI ako bežné opatrenie. Cd vyvolaná rakovina obličiek bola považovaná za zriedkavú udalosť, RR a HR v kohortovej štúdii sa považovali za aproximácie OR. Dva články neuvádzali celkové odhady rizika, ale namiesto toho samostatne prezentovali výsledky pre mužov a ženy. Preto sme kombinovali výsledky s použitím fixných účinkov a do primárnej analýzy sme zahrnuli súhrnné odhady rizika 8, 10 . OR v dvoch štúdiách sa nepodarilo extrahovať, takže sme vypočítali odhady hrubého rizika a zodpovedajúce CI 5, 7 . Súhrnné odhady rizika sa vypočítali s použitím modelov s náhodnými alebo pevnými účinkami, podľa vhodnosti na základe úrovní heterogenity. Heterogenita medzi štúdiami bola hodnotená pomocou štatistiky I2, ktorá merala kvantitatívnu nekonzistentnosť hladín heterogenity v štúdiách. Štúdie s hodnotami I2 od 25% do 50% vykazovali nízku heterogenitu, 50% až 75% vykazovalo miernu heterogenitu a štúdie s výsledkami> 75% vykazovali vysokú heterogenitu. Hodnota I2> 50% a P heterogenita <0, 10 naznačujú významnú heterogenitu. Na vyhodnotenie robustnosti a stability údajov sa vykonala analýza citlivosti postupným vynechaním jednej štúdie na každom kroku. Štúdie boli postupne vynechané, ak údaje nespĺňali obmedzenia. Okrem toho bola analýza podskupín stratifikovaná podľa návrhu štúdie, miery účinkov, geografickej oblasti, veľkosti vzorky, typu expozície, úpravy pre variácie a kvality NOS.

Hodnotili sme potenciálnu zaujatosť publikácie pomocou lievikového grafu a Eggerových testov, pričom a priori P <0, 1 naznačovali významnú publikáciu 43 . Ak sa zistili dôkazy asymetrie, na korekciu zaujatosti publikácie sa použila metóda orezania a vyplnenia 44 . Všetky štatistické analýzy sa uskutočňovali pomocou Stata verzie 13.1 (Stata Corp, College Station, TX, USA).

Komentáre

Odoslaním komentára súhlasíte s tým, že budete dodržiavať naše zmluvné podmienky a pokyny pre komunitu. Ak zistíte, že je niečo urážlivé alebo nie je v súlade s našimi podmienkami alebo pokynmi, označte ho ako nevhodné.